Công nghệ dược là gì

ĐẠI CƯƠNG VỀ CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM

Phần 1 SƠ LƯỢC VỀ SỰ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM

1.1. Sự ra đời của công nghệ bào chế dược

Thuốc luôn là một nhu cầu không thể thiếu được trong đời sống con người. Cũng như mọi ngành khác, thuốc đòi hỏi một nền sản xuất ngày càng cao và phát triển theo sự phát triển và tiến bộ của loài người.

Thời tiền sử, loài người đã biết dùng thuốc từ thiên nhiên như cây, cỏ, lá, thân, rễ, vỏ cây để chữa bệnh, chống lại bệnh tật và sinh tồn. Khi đó, người ta dùng những nguyên liệu còn tươi, hoặc có thể phơi khô để dành. Dần dần, người ta biết dùng nước thấm ướt, rồi biết đun với nước (sắc) lấy nước sắc để dùng đó là dạng bào chế thô sơ đầu tiên của dược phẩm.

Khi loài người biết lên men một số thực vật chứa bột, đường, rồi biết cất ra rượu (khoảng 1000 năm trước công nguyên), thì cũng từ đó một dạng thuốc thứ hai xuất hiện. Đó là rượu thuốc, Ngành bào chế thuốc công nghệ bào chế dược phẩm đã xuất hiện như vậy, từ những dạng thô sơ đơn giản ban đầu như nước sắc, rượu thuốc, cao thuốc,

Trải qua mấy ngàn năm lịch sử phát triển, tiến bộ của loài người, cùng với những cuộc Cách mạng khoa học kỹ thuật cũng như nhu cầu ngày càng gia tăng của con người về phòng và chữa bệnh, kỹ thuật sản xuất thuốc cũng ngày càng phát triển với những dạng thuốc tinh tế hơn, phức tạp hơn. Cụ thể là các dạng thuốc viên, viên nén, viên bao, viên nang, thuốc tác dụng kéo dài, thuốc tiêm, dịch truyền,

Đó là lịch sử ra đời, tồn tại và phát triển của công nghệ bào chế các dạng thuốc nói riêng và của nền sản xuất thuốc nói chung.

Sơ đồ 1.1. Vị trí, vai trò của công nghệ bào chế dược phẩm đối với sức khỏe con người

1.2. Sự phát triển tất yếu của công nghệ bào chế dược phẩm

Sự phát triển của công nghệ bào chế dược phẩm đi liền với sự phát triển và tiến bộ chung của nhân loại, nó đáp ứng nhu cầu về thuốc phòng, chẩn đoán và chữa bệnh ngày càng gia tăng của toàn cầu. Những yếu tố quan trọng thúc đẩy công nghệ bào chế phát triển là:

* Sự gia tăng dân số

Theo quỹ dân số Liên Hiệp Quốc (UNFPA) công bố trong những năm gần đây dân số thế giới có sự tăng vọt, mang tính chất bùng nổ.

Một khi dân số tăng, nhu cầu về thuốc cũng phải tăng theo. Mức sử dụng thuốc bình quân đầu người, cứ 10 năm lại tăng gấp đôi. Ở Việt Nam, chỉ trong 5 năm, từ 1990 1995 mức sử dụng thuốc tăng gấp 10 lần. (Tuy nhiên, trên thế giới, mức tiêu thụ đang có sự chênh lệch lớn giữa các nước phát triển và các nước đang phát triển. Người dân các nước công nghiệp sử dụng dược phẩm bình quân gấp 30 lần ở nước đang phát triển. Ở từng quốc gia cũng có tình trạng tương tự về thực trạng người dùng thuốc ở thành thị và nông thôn).

* Sự gia tăng về bệnh tật

Chủng loại bệnh tăng, bệnh ngày càng nguy hiểm hơn do vi trùng kháng thuốc, do điều trị không đúng phác đồ hoặc không đủ thuốc, do thiên tai và những lý do khác Ví dụ bệnh sốt rét, bệnh lao vẫn còn là căn bệnh đe doạ hàng triệu người trên thế giới. Căn bệnh thế kỷ AIDS, mối hiểm hoạ của toàn cầu và các bệnh do virus khác.

* Sự phát triển của các ngành KHCN khác: Công nghiệp dược dựa trên sự phát triển của công nghiệp hoá dược (bao trùm là công nghiệp hoá học), sản xuất nguyên liệu cung cấp cho công nghệ bào chế các dạng thuốc. Công nghiệp hoá dược có thể đi từ tổng hợp hoá học ra các chất hoặc chiết tách các chất tinh khiết từ nguyên liệu thiên nhiên, cây, con (thực vật, động vật). Sự phát triển của công nghệ bào chế thuốc còn được bổ trợ bởi sự cung cấp nguyên liệu ngày càng phong phú của công nghiệp thuốc kháng sinh và công nghiệp sinh học. Bên cạnh đó, Công nghệ bào chế các dạng thuốc còn được sự hỗ trợ tích cực của tiến bộ khoa học kỹ thuật từ nhiều ngành, như điện tử, cơ khí, hoá học

* Lợi nhuận cũng là một động cơ thúc đẩy công nghệ bào chế thuốc phát triển, đồng thời đóng góp tích cực cho nền kinh tế xã hội

Đi đôi với vai trò sản xuất, cung ứng thuốc cho y tế phục vụ công tác chăm sóc và bảo vệ sức khỏe con người, công nghệ bào chế thuốc còn đóng góp một phần không nhỏ và tích cực cho nền kinh tế xã hội.

1.3. Vài nét về tình hình bào chế thuốc ở Việt Nam

Trước Cách mạng tháng Tám năm 1945: Chưa có sản xuất công nghiệp, chủ yếu là nguồn từ Pháp quốc, có chăng là pha chế theo đơn, cố gắng bào chế một vài dạng thuốc mỡ, thuốc nước, với phương tiện hoàn toàn thủ công ở các bệnh viện hoặc hiệu thuốc tư nhân, tính chất hoàn toàn lệ thuộc.

Sau Cách mạng tháng Tám năm 1945, thời kỳ kháng chiến chống thực dân Pháp (19451954): Đáp ứng yêu cầu của chiến tranh vệ quốc, công nghệ bào chế thuốc đã làm ra những loại thuốc phục vụ chiến trường, các loại thuốc thông thường cho nhân dân như thuốc cảm, sốt, ho, tiêu chảy,, một vài vaccin cơ bản, thuốc sốt rét, Những xưởng bào chế mang tính chuyên nghiệp như Xưởng Quân dược XF14, LK10, LK34, LK5, lần lượt ra đời. Tuy cơ sở trang thiết bị vẫn còn rất thô sơ, tự tạo, sản xuất tiểu thủ công, nhưng đây chính là tiền đề cho nền sản xuất thuốc mang tính công nghiệp sau này. Thời gian này nước ta đã sản xuất ra được một số thuốc như Calci chlorid dược dụng pha tiêm, Ether mê, Chloroform mê, chiết được Long não, Morphin, Strychnin, Cafein pha tiêm,

Thời kỳ 19551975: Sau hiệp định Geneve 1954, đất nước tạm chia làm hai miền:

Miền Bắc hoàn toàn giải phóng, yêu cầu đặt ra cho toàn ngành là bảo đảm những thuốc chủ yếu cho nhân dân, phấn đấu sản xuất trong nước những thứ thuốc thông thường nhất, thống nhất tân dược và đông dược. Cơ sở tập trung đầu tiên có quy mô lớn, cơ khí hoá, thiết bị tương đối hiện đại lúc bấy giờ là Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương 1 (XNDPTW1), Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương 2 (XNDPTW2), và bắt đầu xây dựng xí nghiệp địa phương ở các tỉnh, phấn đấu các tỉnh thành đều có xí nghiệp dược phẩm (XNDP) xây dựng bộ môn Công nghiệp Dược tại Trường Đại học Dược Hà Nội.

Miền Nam còn nằm trong chế độ thực dân kiểu mới, công nghiệp dược phát triển theo lối tư bản, có những cơ sở bào chế sản xuất lớn, có thiết bị hiện đại, nhưng cũng có nhiều cơ sở sản xuất thủ công, thiết bị chắp vá, Vào giai đoạn này, có khoảng trên 120 viện bào chế lớn nhỏ, nhưng nguyên vật liệu hoàn toàn phụ thuộc nước ngoài.

Từ sau 1975: Nước nhà thống nhất, ngành Dược thống nhất chỉ đạo, phương hướng từ Nam tới Bắc, tận dụng mọi cơ sở vật chất, trang thiết bị bào chế sản xuất tất cả những thuốc nào có thể sản xuất được với mọi nguồn nguyên liệu có thể có được. Phía Nam đã tập hợp và thành lập XNDPTW 21, 22, 23, 24, 25, 26 và Liên viện bào chế 7. Sau đó sắp xếp lại như sau: XNDPTW 24, 25, 26 một số xí nghiệp thuộc địa phương quản lý như XNDP 29, XNDP 32, XN Mebiphar, Phía Bắc, các XNDPTW1, XNDPTW2, XNDPTW3, và mỗi tỉnh, thành hầu hết đều có các cơ sở sản xuất thuốc lớn, nhỏ, Chủ trương xây dựng ngành dược tiến lên chính quy hiện đại cũng như Chính sách quốc gia về thuốc Việt Nam (1996) đã chỉ ra: Mở rộng giảng dạy ở các Trường Đại học, xây dựng và củng cố đội ngũ cán bộ, cử đi học nước ngoài, Bộ Y tế cũng đã quyết định thành lập Bộ môn Công nghiệp Dược tại trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh (Quyết định số 1899/BYTQĐ).

GMP đã được đề cập tới từ 1984, bằng nhiều cuộc hội thảo, tập huấn về GMP.

Chính sách quốc gia về thuốc đã được Chính phủ ban hành từ 2061996, theo đó có yêu cầu Công nghiệp Dược phải cung ứng 70% nhu cầu thuốc cho nhân dân trong nước, phải phấn đấu đạt tiêu chuẩn GMP, ban hành Quyết định của Bộ Y tế số 1516 ngày 991996 về việc triển khai áp dụng các nguyên tắc tiêu chuẩn GMP của Hiệp hội các nước Đông Nam Á, gọi tắt là ASEAN GMP, và Thông tư hướng dẫn thực hiện việc triển khai áp dụng các nguyên tắc ASEAN GMP của Bộ Y tế số 12/BYTTT ngày 1291996. Tất cả các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm phải GMP hoá chậm nhất là vào năm 2005. Từ 2005 áp dụng WHO GMP.

Từ những định hướng lớn và cơ bản của chính sách thuốc quốc gia, với những đòi hỏi bức xúc của ngành Dược, nước ta đã xây dựng quy hoạch tổng thể đầu tư phát triển ngành Dược Việt Nam thời kỳ 1996 2010, bao gồm:

1. Nghiên cứu quy hoạch phát triển công nghiệp hoá dược giai đoạn 1996 2010
2. Nghiên cứu quy hoạch đầu tư phát triển công nghiệp kháng sinh
3. Quy hoạch sản xuất, phát triển dược liệu và các vùng dược liệu Việt Nam
4. Quy hoạch sản xuất, phát triển công nghiệp bao bì dược giai đoạn 1996 2010
5. Quy hoạch sản xuất, phát triển công nghiệp bào chế giai đoạn 1996 2010
6. Quy hoạch sản xuất, phát triển và phân bố công nghiệp dược giai đoạn 1996 2010
7. .

Nhìn chung, trong một thời gian khá dài, từ cơ chế bao cấp chuyển sang cơ chế thị trường, công nghệ bào chế dược phẩm nói riêng và công nghiệp dược Việt Nam nói chung còn nhiều lúng túng, mặc dù cũng có những đóng góp nhất định, nhưng hầu như không có một chiến lược lâu dài. Đến nay, ngành Dược đã có những định hướng chiến lược phát triển, mở ra lộ trình phát triển của công nghệ bào chế dược phẩm, phục vụ đắc lực nhu cầu về thuốc trong nước và xuất khẩu.

Phần 2 QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU, BÀO CHẾ SẢN XUẤT THUỐC RA THỊ TRƯỜNG

2.1. Quá trình nghiên cứu, bào chế sản xuất thuốc mới

2.1.1. Sơ đồ tổng quát

Có thể tổng quát hoá quá trình nghiên cứu, bào chế sản xuất một thuốc mới ra thị trường như sau:

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng quát quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc mới. Ghi chú: NVL: Nguyên vật liệu: CPT: Chế phẩm thuốc ; SXTNM: Sản xuất thuốc nguyên mẫu; NC(CT,QT): Nghiên cứu (Công thức, Quy trình); SXCN: Sản xuất công nghiệp.

2.1.2. Giai đoạn nghiên cứu, bào chế thuốc nguyên mẫu

Mục tiêu của giai đoạn này là tìm ra được một công thức bào chế sản xuất tốt nhất, phù hợp với những điều kiện kinh tế kỹ thuật, từ đó bào chế thuốc nguyên mẫu để thử lâm sàng và xin phép sản xuất đưa ra thị trường.

Người sản xuất nói chung, người dược sĩ nói riêng luôn luôn cố gắng nghiên cứu sản xuất ra những thuốc có chất lượng, hiệu quả, an toàn. Muốn vậy, phải xem xét rất kỹ lưỡng những thành tố của chất lượng. Những thành tố đó có rất nhiều. Đối với một thuốc mới, để đưa ra được thị trường, cần phải có sự nghiên cứu, lựa chọn:

Đường đưa thuốc vào cơ thể (đường sử dụng).

Dạng bào chế thích hợp.

Tá dược và chất phụ gia.

Nguyên liệu bao bì đóng gói.

Quy trình sản xuất.

Kiểm tra.

Quy trình đóng gói, bảo quản...

Sự lựa chọn không thể thực hiện được nếu thiếu sự hiểu biết về hoạt chất cũng như toàn bộ những gì về khả năng, liên quan đến hoạt chất. Trong sản xuất thuốc, việc xây dựng công thức cho một dạng bào chế của một thuốc mới chứa hoạt chất có hoạt tính trị liệu là rất quan trọng. Để xây dựng công thức này phải có sự kết hợp chặt chẽ giữa những cơ sở nghiên cứu và phát triển sản xuất với những phòng thí nghiệm kiểm tra. Trước hết phải hiểu biết về hoạt chất, tiếp đó là xây dựng được công thức cho dạng bào chế sản xuất sau này.

2.1.2.1. Những hiểu biết về hoạt chất

Muốn xây dựng được công thức cho một thuốc mới với hoạt chất có tính trị liệu, điều quan tâm đầu tiên, như là điểm xuất phát để tiến hành những công việc về sau, đó là hoạt chất (dược chất). Hoạt chất là đối tượng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học: hoá học, độc chất học và dược lý học,... Nhà nghiên cứu bào chế sản xuất thuốc phải xem xét rút ra những nhận định, những mục tiêu quan sát được để có thể sử dụng vào công việc nghiên cứu của mình. Những tính chất hoá lý của hoạt chất cần được biết rõ như trình bày trong bảng 2.1.

Bảng 2.1. Những tính chất của hoạt chất cần biết chắc chắn trước khi đề cập nghiên cứu một dạng chế phẩm

a) Tính chất vật lý

Tính tan của hoạt chất là một thuộc tính rất quan trọng. Phải hiểu biết chắc chắn về sự hoà tan trong nước của hoạt chất, bởi vì nó sẽ cho hướng lựa chọn dạng thuốc sử dụng (dạng đưa vào cơ thể) và nó đóng vai trò lớn trong tính sinh khả dụng. Quan trọng hơn nữa là những sự hiểu biết về khả năng hoà tan của hoạt chất trong nước ở những pH khác nhau và phải biết nó phân phối như thế nào tùy thuộc vào pH hay tùy thuộc vào sự tham gia của hai pha: nước và dầu.

b) Tính chất hoá học

Tính chất hoá học rất quan trọng trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc.

Phải biết hoạt chất chịu ảnh hưởng của nhiệt độ khác nhau như thế nào.

Phải biết ảnh hưởng của độ ẩm ra sao.

Ảnh hưởng của oxy không khí.

Ảnh hưởng của ánh sáng,...

Và phải biết được sản phẩm phân hủy cuối cùng để có thể xác định sau những thử nghiệm về sự ổn định, xác định tuổi thọ hay thời hạn dùng thuốc.

Để biết được những điều đó phải tiến hành thử nghiệm trong những điều kiện nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và có oxy, từ đó dự đoán được giới hạn sử dụng thuốc (tuổi thọ của thuốc) ở trong điều kiện bảo quản bình thường trên thị trường.

Một công việc nghiên cứu rất phức tạp khác nữa là những nghiên cứu nhận biết những tương kỵ của hoạt chất với những thành phần khác trong thuốc và hoạt tính của nó trong môi trường sinh học.

c) Số phận của hoạt chất trong cơ thể

Những yếu tố liên quan tới số phận của hoạt chất trong cơ thể thường được khảo sát bởi các nhà nghiên cứu dược lý và hoàn tất bởi các thầy thuốc lâm sàng.

Nghiên cứu dược động học, trước tiên chỉ ra cho chúng ta về sự phân phối của hoạt chất, sinh chuyển hoá trong cơ thể, rồi sự thải trừ (thanh thải) của nó.

Để giúp cho tác dụng điều trị một cách hữu hiệu, chúng ta phải cố gắng tìm hiểu, biết nhiều về khả năng và nơi tác dụng, cơ chế tác dụng của hoạt chất.

Một nghiên cứu không thể thiếu là giới hạn trị liệu, nghĩa là tìm ra được khoảng cách giữa liều điều trị và liều mà ở đó xuất hiện tác dụng phụ hay độc hại.

Nhà bào chế, sản xuất phải nghiên cứu để biết hoạt chất xâm nhập vào cơ thể như thế nào, trước hết phải nghiên cứu sinh khả dụng của nó.

Trước khi nghiên cứu công thức, cần có một dự kiến về cách thức thực hiện, nhằm mục tiêu đạt được một mô hình tối ưu sinh khả dụng xác định. Những yếu tố mong muốn là:

Sự thấm kéo dài trong cơ thể.

Xác định những đỉnh (hấp thu) nồng độ trong máu.

2.1.2.2. Công thức

Nghiên cứu xây dựng (thiết lập) công thức cho một thuốc mới, nhà bào chế sản xuất thuốc thường phải quan tâm tới: hoạt chất, đường đưa thuốc vào cơ thể, dạng chế phẩm, những tá dược, bao bì đóng gói, quy trình sản xuất và kiểm tra.

a) Hoạt chất có thể tồn tại ở nhiều dạng khác nhau. Sự lựa chọn tùy thuộc vào cách dùng và những nghiên cứu về sự ổn định, độ hoà tan và sinh khả dụng của thuốc.

b) Đường đưa thuốc vào cơ thể

Lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể phụ thuộc:

Sinh khả dụng của hoạt chất.

Tốc độ tác dụng mong muốn, thời gian điều trị và số liều trong ngày.

Loại bệnh nhân ở những lứa tuổi và thể trạng khác nhau (sơ sinh, trẻ em, người lớn, người già,...) cũng như tình trạng, bắt đầu hay tái phát, ở nhà hay bệnh viện, điều trị lưu động hay không,...

Đường uống là đường thông dụng nhất, áp dụng được cho nhiều hoạt chất.

c) Dạng thuốc, lựa chọn dạng chế phẩm tùy thuộc vào đường dùng thuốc. Một số dạng chế phẩm thường được nghiên cứu, sử dụng như tóm tắt ở bảng 2.2.

Bảng 2.2. Dạng chế phẩm thường dùng

* Đường uống:

Viên nén và viên nang là dạng thuốc rắn phân liều thuận tiện cho bảo quản, vận chuyển và điều trị lưu động, thuận tiện cho sản xuất công nghiệp với số lượng lớn.

Dạng dung dịch, hỗn dịch nước cũng là dạng thuốc thông dụng. Dưới dạng đa liều, thuận tiện dùng cho một số chủng loại bệnh nhất định.

* Đường dùng ngoài uống: Không nhiều, thường là dùng đường tiêm dưới dạng dung dịch nước. Nếu là bột tiêm, đa phần được đựng trong lọ, nhưng có một câu hỏi đặt ra cho vấn đề bảo quản.

d) Những chất tá dược và những chất phụ gia

Đối với những chất này, yêu cầu quan trọng nhất là trơ về mặt hoá học, không có tác dụng phụ. Để biết được tối đa sự đảm bảo về một chất tá dược hoặc chất phụ gia nào đó, người ta sẽ phải nghiên cứu thành phần hoá học, độ tinh khiết,...

Sự lựa chọn ngày nay rất dễ dàng nhờ dựa vào Dược điển, hoặc những tài liệu nghiên cứu của các nhà nghiên cứu công nghiệp dược tổng hợp, gồm có: Tên, tên khoa học, công thức hoá học (công thức nguyên, công thức cấu tạo), trọng lượng phân tử, tính chất vật lý,... Và không thể thiếu những kết quả nghiên cứu của nhà bào chế sản xuất thuốc, chẳng hạn như độ trơn chảy của nó,...

Nhà bào chế sản xuất quan tâm tới yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc, lựa chọn tá dược với đặc tính cho phép, điều khiển được tốc độ giải phóng hoạt chất. Từ đó, định hướng sử dụng tá dược vào những mục tiêu nghiên cứu khác nhau hay vào những đối tượng cụ thể khác nhau.

e) Bao bì đóng gói là một thành phần không thể thiếu được của một dạng thuốc, có vai trò:

Bảo vệ dược phẩm (Tránh các sự thay đổi của khí hậu, ánh sáng, các nguồn gây ô nhiễm và các va chạm khi vận chuyển).

Tạo giá trị thương mại cho mặt hàng (hấp dẫn khách hàng, tiện sử dụng, xác định và cung cấp những thông tin cần thiết sớm nhất,...)

Cần chú ý những nguyên liệu bao bì đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc (bao bì đóng gói đầu tiên), cần lựa chọn theo hướng những nguyên liệu đã được ghi trong danh mục của các Dược điển.

Những thử nghiệm quan trọng cho phép xác định thời gian kéo dài sử dụng (hạn dùng) một thuốc phải thực hiện trong điều kiện có bao bì xác định.

2.1.3. Giai đoạn xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường

Hồ sơ hoàn chỉnh xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường, yêu cầu có 4 phần chính:

1. Phần thuộc về dược (bào chế, phân tích, kiểm nghiệm,...)
2. Phần thuộc về độc tính.
3. Phần thuộc về dược lý.
4. Phần thuộc về lâm sàng.

Hồ sơ dược thường gồm có:

Thành phần, số lượng và chất lượng.

Mô tả quy trình sản xuất.

Kiểm tra nguyên liệu đầu vào và bao bì.

Kiểm tra trên sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.

Mô tả những điều kiện bảo quản và cách dùng.

Trường hợp đặc biệt cần có giải thích để người dùng có sự lựa chọn đúng và chính xác. Kèm theo hồ sơ phải có những nghiên cứu về tính ổn định, về dược động học, sinh khả dụng, phạm vi điều trị cũng như những điều luật bắt buộc về kỹ thuật và kinh tế.

Một điểm rất quan trọng cần lưu ý là những thử nghiệm lâm sàng không thể làm lại được theo lối cũ. Những thử nghiệm trên người là hiệu lực một lần cho tất cả với những đơn vị của lô thuốc nguyên mẫu. Theo thói quen (lối cũ), mỗi lô sản xuất, những thử nghiệm thay thế bằng những thử nghiệm hoá lý cho phép xác nhận chất lượng của thuốc.

Hồ sơ làm theo Quy chế đăng ký thuốc, ban hành kèm theo quyết định Bộ Y tế.

2.1.4. Giai đoạn sản xuất và kiểm tra

Mục tiêu của giai đoạn này là tái sản xuất ở quy mô công nghiệp ra những thuốc có chất lượng phù hợp với chất lượng của lô nguyên mẫu (lô đăng ký sản xuất).

Ngoài ra, để đạt được mục tiêu trên, quy trình sản xuất cần phải lựa chọn theo những mục tiêu đã định, cũng còn tùy thuộc vào cả nguyên liệu sử dụng.

Mỗi một công đoạn phải có những thông số kỹ thuật quyết định, để thuốc sản xuất ra đảm bảo chất lượng toàn diện. Muốn vậy cần phải kiểm tra chặt chẽ, từ nguyên liệu đầu, sản phẩm trung gian, đến sản phẩm cuối cùng bằng những thiết bị chính xác có độ tin cậy cao, có sự thẩm định,... (kiểm tra chất lượng).

Kiểm tra sự đồng nhất giữa các lô sản xuất dựa trên tính ổn định của thuốc và trên tính sinh khả dụng của hoạt chất,...

Tóm lại giai đoạn này cần phải thực hiện nghiêm ngặt mọi tiêu chuẩn, mọi yêu cầu của GMP nhằm đảm bảo chất lượng thuốc ổn định để đưa ra thị trường.

Quá trình nghiên cứu một thuốc mới ra thị trường đòi hỏi nhiều thời gian và kinh phí khá lớn. Trước đây, kể từ khi bắt đầu nghiên cứu để tìm ra được hoạt chất có tác dụng đến khi sản xuất được thành phẩm bán ra thị trường, thường phải mất 10 15 năm và tiêu tốn khoảng hàng trăm triệu USD. Ngày nay, thời gian này có thể rút ngắn lại.

2.2. Quá trình nghiên cứu, bào chế sản xuất một thuốc generic ra thị trường

Thuốc generic là một thuốc có công thức giống như thuốc nguyên thủy độc quyền được một hay nhiều hãng bào chế khác nhau sản xuất khi tính độc quyền khai thác không còn nữa.

Thực tế, khi một hãng bào chế nghiên cứu thành công một hoạt chất mới, công hiệu cao đối với một bệnh nào đó, thì chủ nhân xin đăng ký bản quyền sáng chế để tránh bị sao chép, vì có khi họ phải bỏ ra cả trăm triệu USD Mỹ trong nghiên cứu, nhất là với những kháng sinh.

Nhưng sau một thời gian sản xuất độc quyền (ví dụ như 17 năm ở Pháp, 15 năm ở Mỹ), thuốc ấy trở thành công cộng và tất cả các hãng bào chế trên thế giới đều có thể sản xuất mà không phải trả bản quyền sáng chế.

Quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc generic ra thị trường không mất nhiều thời gian và tốn kém bằng nghiên cứu sản xuất một thuốc mới, có thể qua những bước như sau.

2.2.1. Nghiên cứu tìm kiếm, lựa chọn công thức tối ưu

Trước hết, nhà nghiên cứu phải có một ý tưởng, đưa ra một dự kiến mục tiêu đạt tới: dạng chế phẩm, hình thức, mẫu mã, tiêu chuẩn, v.v

Thực hiện ý tưởng đó, cần phải:

Thu thập tài liệu xung quanh mục tiêu: tài liệu trong nước, nước ngoài, về hoạt chất, về dạng chế phẩm chứa hoạt chất đó, về các chất phụ gia, về các bao bì chế phẩm đó,... tất cả các tài liệu có thể phục vụ được nhiều nhất cho mục tiêu nghiên cứu của mình.

Tìm hiểu thị trường, quan sát thực tế, những chế phẩm đã có,... để tránh nhái lại, từ đó học tập, củng cố ý tưởng và dự kiến,...

Tìm kiếm nguồn nguyên vật liệu cho sản xuất có chất lượng, số lượng ổn định, giá cả phù hợp,... và phù hợp với điều kiện kinh tế kỹ thuật hiện có.

Dự kiến công thức dựa trên những công thức truyền thống/kinh điển hoặc những tài liệu mới nhất.

Thử nghiệm trên các công thức để lựa chọn ra một công thức tốt nhất, các thông số kỹ thuật tối ưu nhằm đảm bảo chất lượng thuốc phù hợp với các điều kiện:

+ Kỹ thuật: Chất lượng ổn định với nguồn nguyên vật liệu hiện có, có thể sản xuất được lâu dài. + Về y học: Giải đáp được những câu hỏi:

1) Thuốc có tác dụng không? 2) Có tác dụng phụ không? 3) Dung nạp tốt không? 4) Thuốc có tính sinh khả dụng,... Chủ yếu phải kiểm tra khả năng giải phóng hoạt chất (độ hoà tan) của thuốc sản xuất ra theo công thức đó, và độ an toàn của thuốc.

+ Về thị trường: Người tiêu dùng chấp nhận dạng chế phẩm, sử dụng thuận tiện, dễ dàng, không nhầm lẫn,...

+ Về kinh tế: Giá cả thích hợp, hiệu quả kinh tế,...

2.2.2. Thử nghiệm và xây dựng tiêu chuẩn chế phẩm

Sau khi đã lựa chọn được một công thức tốt nhất phù hợp với những điều kiện kinh tế kỹ thuật, sẽ sản xuất thử nghiệm đạt đến sự ổn định về chất lượng và sản xuất ra thuốc nguyên mẫu (thuốc này sẽ gửi kèm theo hồ sơ xin giấy phép đăng ký sản xuất), và đồng thời, tiến hành xây dựng tiêu chuẩn.

Xây dựng tiêu chuẩn chế phẩm:

Yêu cầu kỹ thuật

Công thức: phải ghi đầy đủ tên hoạt chất, tá dược,... số lượng và chất lượng (theo tiêu chuẩn nào,...).

Nguyên vật liệu: số lượng, chất lượng,... (ghi theo hướng dẫn GMP).

Phương pháp thử: Nhận xét cảm quan.

+ Định tính.

+ Định lượng.

Thuyết minh tiêu chuẩn

+ Định tính: phương pháp, tiêu chuẩn, cách tiến hành,...

+ Định lượng: phương pháp, mô tả cách tiến hành, kết quả,...

Chú ý: Độ chính xác, độ tin cậy của phương pháp

Độ ổn định của thuốc:

Phương pháp xác định độ ổn định. Mô tả cách tiến hành. Kết quả, xử lý và biện luận,

Kết luận: Phải khẳng định những công việc thực hiện là có tính khoa học và chính xác với độ tin cậy cao, được xử lý thống kê hay theo phần mềm nào của máy tính,... Chú ý kèm theo những tài liệu gốc (photo), các bản tính toán cụ thể...

2.2.3. Gửi mẫu đến cơ quan kiểm nghiệm

Gửi mẫu thuốc đến cơ quan kiểm nghiệm, kèm theo các tài liệu liên quan đến dược phẩm đó, bao gồm:

Những tiêu chuẩn xây dựng và đề nghị.

Những hồ sơ tài liệu cần thiết kèm theo (theo yêu cầu của mặt hàng).

2.2.4. Xây dựng quy trình sản xuất (soạn thảo)

Thực hiện theo mẫu hướng dẫn của cơ quan quản lý (Cục Dược Bộ Y tế).

2.2.5. Tập hợp, soạn thảo hồ sơ xin đăng ký sản xuất

Theo điều khoản quy định đối với thuốc sản xuất trong nước, trong bản Quy chế đăng ký thuốc ban hành kèm theo quyết định của Bộ Y tế.

2.3. Sản xuất và kiểm tra chất lượng

Sản xuất và kiểm tra chất lượng thực hiện theo GMP.

Phần 3 HỆ THỐNG QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG CÁC GxP ÁP DỤNG TRONG SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM

1. CHẤT LƯỢNG

1.1. Khái niệm về sản phẩm và chất lượng nói chung

* Sản phẩm là kết quả của các hoạt động và của các quá trình chủ định và không chủ định, gồm sản phẩm vật chất thuần tuý, phi vật chất, gồm cả dịch vụ, phần cứng và phần mềm.

* Chất lượng là một tập hợp các đặc tính vốn có đáp ứng các yêu cầu (nhu cầu hay mong đợi đã được công bố, ngầm hiểu hay bắt buộc).

1.2. Chất lượng thuốc

Là tổng hợp các tính chất đặc trưng của thuốc, thể hiện mức độ phù hợp những yêu cầu đã định trước trong điều kiện xác định về kinh tế kỹ thuật xã hội, được thể hiện bởi các yêu cầu sau đây:

Có hiệu lực phòng bệnh, chữa bệnh.

Không có hoặc ít có tác dụng phụ có hại.

Ổn định về chất lượng trong thời gian xác định.

Tiện dùng, dễ bảo quản.

Hình thức hấp dẫn.

1.3. Đặc điểm và yêu cầu về thuốc

Thuốc là hàng hoá đặc biệt luôn có hai mặt lợi và hại.

Thuốc là những dạng bào chế có nhiều thành phần tạo nên, có tác dụng dược lực.

Thuốc là một loại sản phẩm có hàm lượng chất xám và công nghệ cao.

Chất lượng thuốc không dễ dàng nhận biết được bằng cảm quan.

Thuốc phải gắn liền với thông tin về sản phẩm.

Yêu cầu: chất lượng, hiệu quả, an toàn và kinh tế.

2. QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG

là các hoạt động có phối hợp để định hướng và kiểm soát một tổ chức về chất lượng. Việc định hướng và kiểm soát chất lượng nói chung bao gồm lập chính sách chất lượng và mục tiêu chất lượng, hoạch định chất lượng, kiểm soát chất lượng, đảm bảo chất lượng và cải tiến chất lượng

3. KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG (QC)

Là sử dụng các kỹ thuật phân tích và tiến hành các hoạt động để thoả mãn các yêu cầu của chất lượng.

Kiểm soát chất lượng nhằm vào việc giám sát quá trình và loại trừ các nguyên nhân không phù hợp ở tất cả các giai đoạn thông qua việc đánh giá chất lượng so với yêu cầu đề ra. Một số hoạt động của kiểm soát chất lượng và đảm bảo chất lượng có mối quan hệ tương tác.

4. ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG (QA)

là một khái niệm rộng bao gồm toàn bộ các vấn đề riêng lẻ hay tổng hợp ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, kể cả các nguyên liệu. Đảm bảo chất lượng là tổng thể các kế hoạch được thực hiện nhằm mục tiêu đảm bảo các nguyên liệu và các dược phẩm đạt chất lượng yêu cầu sử dụng.

Nói cách khác, đảm bảo chất lượng là toàn bộ kế hoạch, bao gồm cả GMP, được tiến hành theo trình tự, đảm bảo dược phẩm phù hợp công dụng của nó.

5. MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG, GMP VÀ KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC

Hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc là một hệ thống bao trùm tất cả những yếu tố, những biện pháp được thực hiện nhằm đảm bảo các thuốc sản xuất ra đều đạt chất lượng đã đăng ký. Như vậy hệ thống này có liên quan đến tất cả các khâu, các giai đoạn, từ cá nhân đến tập thể có ảnh hưởng đến chất lượng thuốc. Hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc phải đảm bảo rằng:

* Sản phẩm được thiết kế phải đảm bảo các yêu cầu GMP, GLP, GSP.

* Các thao tác và kiểm tra chất lượng phải tuân theo GMP (các SOP).

* Trách nhiệm quản lý phải được nêu rõ trong phần mô tả công việc (phân định).

* Cần bố trí cung ứng và sử dụng đúng nguyên liệu, bao bì.

* Kiểm tra nguyên liệu đầu vào, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, quy trình sản xuất.

* Thành phẩm được pha chế đúng cách và kiểm tra theo các quy trình đã định (bảo đảm sản xuất và kiểm tra chất lượng trước khi xuất xưởng).

* Sản phẩm chỉ được xuất xưởng/bán khi có chứng nhận của người có thẩm quyền theo quy định trong giấy phép.

* Có kế hoạch bảo quản, phân phối và quản lý sản phẩm để duy trì chất lượng trong thời gian hạn dùng của thuốc.

* Có một quy trình thanh tra/tự thanh tra về chất lượng để thường xuyên đánh giá được hiệu quả và tính khả dụng của hệ thống đảm bảo chất lượng (tổ chức thực hiện tự thanh tra và giám sát chất lượng)

Tóm lại: Hệ thống đảm bảo chất lượng có thể được hình dung biểu diễn theo sơ đồ 3.1 sau:

Sơ đồ 3.1. Mối quan hệ giữa Hệ thống đảm bảo chất lượng, GMP và kiểm tra chất lượng

CÁC NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT (GxP) ÁP DỤNG TRONG CÁC CƠ SỞ SẢN XUẤT THUỐC (CNDP SXT)

Thực hành tốt sản xuất thuốc GMP (Good Manufacturing Practice)

Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc GLP (Good Laloratory Practice)

Thực hành tốt bảo quản thuốc GSP (Good Storage Practice)

1. NĂM YẾU TỐ CƠ BẢN CỦA CÁC GxP (CÒN GỌI 5 M)

Con người (Man M1)

Nguyên vật liệu (Material M2)

Môi trường, cơ sở sản xuất (Millieu M3)

Trang thiết bị (Machine M4)

Tài liệu quy trình, phương pháp,... (Method M5)

Sơ đồ 3.2. Năm yếu tố cơ bản của GxP

1.1. Con người (M1)

Là một trong những yếu tố quan trọng hàng đầu, đòi hỏi:

Đủ về số lượng, đủ tiêu chuẩn

Có ý thức và thái độ quyết tâm thực hiện GMP

Để đảm bảo được những yếu tố trên đối với con người, cần có sự đào tạo, có huấn luyện thường xuyên, có kế hoạch và chương trình cụ thể.

1.2. Nguyên vật liệu (M2)

Chỉ có nguyên liệu tốt mới cho sản phẩm tốt. Nguyên vật liệu bao gồm:

Hoạt chất, các chất phụ gia, tá dược, nguyên vật liệu bao bì đóng gói (đóng gói trong, đóng gói ngoài),...

1.3. Môi trường, cơ sở vật chất (M3)

Địa điểm, môi trường, thiết kế, xây dựng đúng chức năng,... Đảm bảo cấp độ vệ sinh theo yêu cầu.

1.4. Trang thiết bị (M4)

Phải được trang bị phù hợp để thực hành tốt theo yêu cầu: Đủ về số lượng, chủng loại, đồng bộ,... Đúng về vật liệu, thiết kế, chế tạo, chất lượng tốt. Đặt đúng vị trí, sử dụng thuận tiện, dễ vệ sinh, an toàn,...

1.5. Tài liệu (quy trình, phương pháp tiến hành,) (M5)

Hệ thống tài liệu phù hợp theo tinh thần Viết ra những gì để làm, làm theo những gì đã viết và các kết quả ghi vào hồ sơ, phải có đầy đủ quy trình, phương pháp tiến hành, kiểm tra, nói chung phải có đầy đủ các tài liệu để thực hành.

2. BA NGUYÊN TẮC CƠ BẢN CỦA CÁC GxP

1. Viết những gì cần làm (các hướng dẫn, quy trình, thao tác chuẩnSOP,)
2. Làm theo những gì đã viết
3. Ghi kết quả vào hồ sơ (hồ sơ hoá)

3.MƯỜI YÊU CẦU CƠ BẢN CỦA CÁC GxP

1. Viết các quy trình (các SOP)
2. Thực hiện theo các quy trình
3. Hồ sơ hoá công việc làm
4. Thẩm định
5. Sử dụng trang thiết bị thích hợp
6. Bảo trì trang thiết bị
7. Huấn luyện, đào tạo
8. Sạch sẽ, trật tự, vệ sinh, ngăn nắp
9. Cảnh giác chất lượng
10. Tự thanh tra.

4. SẢN PHẨM CỦA CÁC GxP

Sản phẩm của GMP là thuốc (dược phẩm) với những yêu cầu: chất lượng, hiệu quả, an toàn và kinh tế. Sản phẩm của GLP là những phiếu kiểm nghiệm với những yêu cầu: trung thực, khách quan, chính xác và tin cậy. Sản phẩm của GSP là những hàng hoá với 4 yêu cầu cơ bản: bảo quản đúng điều kiện (yêu cầu của thuốc), phân loại sắp xếp hợp lý (theo đúng các nguyên tắc ba dễ, FIFO, FEFO), quản lý chặt chẽ hệ thống (HSTL) và chất lượng đảm bảo (không bị biến đổi).

Sản phẩm của cả ba GPs là sản phẩm thuốc thoả mãn người tiêu dùng.

5. NỘI DUNG CỤ THỂ CỦA CÁC GxP

Việt Nam đang áp dụng WHO GMP, GLP và GSP do Bộ Y tế ban hành.

THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC (GOOD MANUFACTURING PRACTICE GMP)

1. MỞ ĐẦU

1.1. Yêu cầu khách quan và chủ quan

* Nhu cầu về thuốc càng ngày càng tăng:

Về số lượng:

+ Dân số ngày càng tăng (theo quỹ dân số Liên hiệp quốc UNFPA công bố những năm gần đây dân số thế giới tăng vọt mang tính chất bùng nổ) năm 1987 thế giới có 5 tỷ người, 1998 có 6 tỷ người, theo dự báo cứ đà này đến năm 2050 thế giới sẽ có 9,4 tỷ người và 10,4 tỷ vào năm 2100,... Việt Nam, năm 1945 ta mới có 25 triệu đồng bào Nam Việt đến 10/10/2002 theo thống kê đã có 80 triệu dân,...).

+ Bệnh tật nhiều, các bệnh nhiễm khuẩn, các bệnh tái phát,... căn bệnh thế kỷ (HIV/AIDS), và các bệnh do virus khác,

Về chất lượng, người tiêu dùng đòi hỏi (PIES): Tinh khiết (P: Pure), Đúng (I: Correctly Identifed), Hiệu quả (E: Effective) và An toàn (S: Safe).

* Nền sản xuất thuốc phát triển:

Đáp ứng nhu cầu về thuốc cho con người.

Đóng góp cho nền kinh tế xã hội.

Ứng dụng những tiến bộ kỹ thuật công nghệ mới của các ngành như: công nghệ hoá dược, công nghệ sinh học, công nghệ cây thuốc, công nghệ bao bì và các ngành khác như cơ khí, điện tử, tin học,...

* Xu thế hội nhập:

Xu thế hướng tới nền kinh tế toàn cầu và xu thế tiêu chuẩn hoá, đồng bộ hoá các luật lệ Quốc tế. Đối với thuốc, vấn đề chất lượng là vấn đề toàn cầu, được đặt ra ở mọi quốc gia, mọi nơi, mọi lúc. Một trong những hệ thống đảm bảo chất lượng đã được nhiều nước đặt ra và thi hành là GMP.

* Việt Nam đã gia nhập khối ASEAN, trở thành một thành viên của WTO. Để hội nhập vào khối ASEAN và Thế giới, đối với ngành Dược, Bộ Y tế đã ban hành thông tư số 12/BYT, ngày 12/9/1996 về việc triển khai áp dụng nguyên tắc, tiêu chuẩn ASEAN GMP, nhằm mục đích từng bước đưa công nghiệp dược Việt Nam phát triển, nâng cao chất lượng thuốc trong nước, phục vụ tốt sự nghiệp chăm sóc sức khỏe nhân dân, tạo điều kiện cho thuốc Việt Nam hoà nhập thị trường thuốc của khu vực và thế giới... Phấn đấu đến hết ngày 31/12/2007, tất cả các cơ sở sản xuất thuốc tân dược phải triển khai áp dụng, đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn WHO GMP và đến hết ngày 31/12/2010, tất cả các cơ sở sản xuất thuốc từ dược liệu phải đạt nguyên tắc, tiêu chuẩn WHO GMP (theo quyết định số 19 ngày 05/07/2005). Đó là một yêu cầu cấp thiết của ngành Dược.

1.2. Giới thiệu sơ lược GMP các nước và khu vực

Đã có nhiều nước đề ra và thực hiện GMP từ lâu.

Hoa Kỳ là một trong những quốc gia đầu tiên cố gắng quản lý ngành dược. Sau một số sự kiện xảy ra liên quan tới sức khỏe con người, năm 1962, một đạo luật về thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) thông qua, ra đời những quy định đầu tiên về GMP.

+ Năm 1963: GMP ấn bản lần thứ nhất.

+ Năm 1975: Hướng dẫn về thẩm định ra đời (sau vụ 11 ca tử vong do thiếu kiểm tra trong khi sản xuất thuốc).

+ Năm 1976: Một bộ GMP mới ra đời, với trọng tâm hướng vào Thẩm định và đảm bảo chất lượng hơn là kiểm tra chất lượng.

+ Năm 1978: GMP ấn bản lần thứ hai.

+ Năm 1979: GMP trở thành luật và yêu cầu các nhà sản xuất phải có các quy định về thao tác chuẩn được phê duyệt và các hệ thống được thẩm định.

+ Năm 1984, qua sự kiện Tylenol người ta phải xem xét lại trong quy chế các vấn đề liên quan đến đóng gói.

Úc: GMP ấn bản lần thứ nhất từ 1969.

Anh:

+ Năm 1971: GMP ấn bản lần thứ nhất.

+ Năm 1977: GMP ấn bản lần thứ hai.

+ Năm 1983: GMP ấn bản lần thứ ba.

Pháp: Văn bản Thực hành sản xuất tốt (Pratiques de Bonne Fabrication PBF) ban hành đầu tiên vào 3/10/1978.

+ 1/10/1985 ban hành đúng nghĩa GMP.

+ Năm 1993 thực hiện GMP EEC.

+ Năm 1995 BPF GMP xuất bản lần thứ ba.

Cộng đồng châu Âu ECC: ban hành tài liệu hướng dẫn về GMP châu Âu vào tháng 1/1989.

Tổ chức Y tế thế giới (WORLD HEALTH ORGANIZATION WHO):

* Năm 1967: ban hành bản dự thảo Draft requirements for good manufacturing practice in the manufacture and quality of drugs and pharmaceutical specialities.

* Năm 1968: ban hành GMP như là một phụ lục trong báo cáo lần thứ 22 của WHO và sau đó được đưa vào bản phụ lục của The International Pharmacopoeia. 1971.

* Năm 1969: ban hành văn bản GMP như là một phần trong Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products.

1975: chỉnh sửa ban hành lại.

* Năm 1992: xuất bản GMP đã được chỉnh sửa và bổ sung. Xuất bản Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical materials.

* Năm 1999: xuất bản Good manufacturing practices and inspection.

* Năm 2000: Guide to good manufacturing practice for medicinal plants.

* Năm 2003: xuất bản phụ lục 4 Good Manufacturing Practices for pharmaceuticals: main principles trong loạt báo cáo kỹ thuật của WHO No.908.2003. ASEAN:

* 1984 xuất bản đầu tiên gồm 2 phần.

* 1988 xuất bản lần thứ hai.

* 1996 xuất bản lần thứ ba.

Việt Nam: đề cập tới GMP từ 1984 và tổ chức các cuộc hội thảo, tập huấn GMP vào những năm tiếp sau 1987,... 1997,... tại Hà Nội, TP. Hồ Chí Minh, Cần Thơ, v.v...

Từ 1996 bắt đầu áp dụng ASEAN GMP. Từ năm 2005 áp dụng WHO GMP.

1.3. Mục tiêu và vai trò của GMP

Mục tiêu của GMP nhằm đảm bảo một cách chắc chắn rằng dược phẩm được sản xuất ra một cách ổn định, luôn luôn đạt chất lượng như đã định sẵn (như thuốc nguyên mẫu đã đăng ký).

Vị trí và vai trò của GMP là một bộ phận của công tác đánh giá chất lượng nhằm đảm bảo các sản phẩm được sản xuất và kiểm soát đồng nhất để tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng và theo yêu cầu của giấy phép lưu hành. Nói cách khác, GMP là một yếu tố cơ bản của đảm bảo chất lượng, vì nó thực hiện phương châm phòng sai lỗi hơn chữa sai lỗi, tạo niềm tin cho khách hàng.

GMP là toàn bộ những khuyến nghị cần thực hiện để cho phép đảm bảo chất lượng của một thuốc xác định trong điều kiện tốt nhất. Những khuyến nghị này mô tả những mục tiêu khác nhau cần đạt tới liên quan đến các nội dung như tổ chức, con người, cơ sở trang thiết bị,... cũng như các cách kiểm tra cần thiết, kiểm tra từ khâu nguyên liệu đầu vào đến quá trình sản xuất, thành phẩm, v.v... Và cũng chỉ ra những phương tiện cần thiết để đảm bảo chất lượng thuốc đưa ra thị trường

Theo Anh 1983, GMP là những hướng dẫn nhằm khuyến cáo các biện pháp mà các nhà sản xuất nên tuân theo mỗi khi cần thiết và phù hợp, nhằm đảm bảo sản phẩm có đủ tính chất và chất lượng như mong muốn, đạt mục đích đã định. Nói một cách khác GMP giúp cho nhà sản xuất: Sản xuất ra những thuốc có chất lượng ổn định như thuốc đăng ký đã được cấp giấy phép sản xuất. Những thuốc có các thuộc tính: Tinh khiết (P), đúng (I), hiệu nghiệm (E) và an toàn (S) (PIES).

1.4. Điểm qua GMP ASEAN

Trên cơ sở năm yếu tố và các nguyên tắc cơ bản của GxP, ASEAN GMP cụ thể hoá ra 10 điều khoản và 4 phụ lục như sau:

+ 10 điều khoản:

1. Các điều khoản chung
2. Nhân sự
3. Nhà xưởng
4. Thiết bị, dụng cụ
5. Biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh
6. Sản xuất
7. Kiểm tra chất lượng
8. Tự thanh tra
9. Xử lý khiếu nại, thu hồi và sản phẩm trả về.
10. Tài liệu

+ 4 Phụ lục là:

1/ Sản xuất các sản phẩm sinh học.

2/ Sản xuất các chất khí Y học.

3/ Sản xuất bình xịt phân liều có áp lực.

4/ Sản xuất các chế phẩm Y học dẫn xuất từ máu người...

2. HƯỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC THEO KHUYẾN CÁO CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (WHO GMP WORLD HEALTH ORGANIZATION GOOD MANUFACTURING PRACTICES)

Qua phần giới thiệu, chúng ta đã biết được các nguyên tắc chung, các thuật ngữ dùng trong tài liệu này và quan niệm về quản lý chất lượng trong công nghiệp dược. Trên cơ sở năm yếu tố, những nguyên tắc và các yêu cầu cơ bản của GxP, WHO GMP đã đề ra những nội dung cụ thể trong các chương mục, ví dụ như về con người (ở mục 9, 10, 11: nhân sự, đào tạo, vệ sinh cá nhân); về cơ sở vật chất, nhà xưởng, môi trường được ghi ở mục 12; về máy móc, trang thiết bị ghi ở mục 13; về nguyên vật liệu ở mục 14 (nguyên liệu đầu vào, dược chất các hoạt chất, tá dược) và hồ sơ tài liệu ở mục 15. GMP WHO quan tâm sâu sắc tới sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng được trình bày trong mục 2 và 7. Thẩm định quá trình sản xuất là vấn đề dễ lơ là trong các cơ sở sản xuất thuốc, đã được đề ra ở mục 4 và vệ sinh chặt chẽ ở mục 3 và 11. Cụ thể theo trình tự sau:

WHO GMP Nội dung 17 điều khoản

1. Đảm bảo chất lượng (quality assurance)
2. Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)
3. Vệ sinh và điều kiện vệ sinh (sanitation and hygiene)
4. Đánh giá và thẩm định (qualification and validation)
5. Khiếu nại (complaint)
6. Thu hồi sản phẩm (product recalls)
7. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng (contract production and analysis)
8. Tự thanh tra và thanh tra chất lượng (selfinspection and quality audits)
9. Nhân sự (personnel)
10. Đào tạo (training)
11. Vệ sinh cá nhân (personal hygiene)
12. Nhà xưởng (premises)
13. Thiết bị (equipment)
14. Nguyên vật liệu (materials)
15. Hồ sơ tài liệu (documentation)
16. Thực hành tốt trong sản xuất thuốc (good practices in production)
17. Thực hành tốt kiểm nghiệm (good practices in quality control)

Ngoài ra, còn có phần hướng dẫn phụ đã được điều chỉnh bổ sung nhằm phát triển thêm các hướng dẫn mới trong tương lai. Ví dụ: GMP Những dược phẩm chuyên biệt như dược phẩm tiệt trùng, các sinh phẩm, dược phẩm thử lâm sàng trên người, dược thảo. Tất cả các tài liệu này có thể truy cập trên trang web

WHO: (http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmpcover/htmlo).

2.1. Đảm bảo chất lượng

2.1.1. Đảm bảo chất lượng: như đã trình bày ở phần Các khái niệm cơ bản

2.1.2. Hệ thống đảm bảo chất lượng phù hợp cho sản xuất dược phẩm: như đã trình bày ở phần Các khái niệm cơ bản

2.1.3. Nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm về chất lượng sản phẩm để đảm bảo là chúng phù hợp với mục đích sử dụng, tuân theo các quy định trong giấy phép lưu hành. Mục tiêu chất lượng được thực hiện phụ thuộc vào trách nhiệm các nhà quản lý cao cấp, các phòng ban trong công ty, nhà cung cấp, phân phối. Có hệ thống đảm bảo chất lượng kết hợp cả GMP lẫn kiểm tra chất lượng. Hoạt động Hệ thống đảm bảo chất lượng phải được lưu trữ hồ sơ đầy đủ và theo dõi. Có đủ nhân viên, cơ sở vật chất nhà xưởng, máy móc, trang thiết bị phù hợp.

2.2. Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP)

GMP là một phần của Đảm bảo chất lượng, giúp đảm bảo rằng sản phẩm được sản xuất đồng nhất và kiểm soát theo đúng các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng của chúng, cũng như theo đúng các quy định của giấy phép lưu hành.

Các nguyên tắc trong GMP trước hết hướng tới việc giảm thiểu các nguy cơ dễ xảy ra trong quá trình sản xuất dược phẩm (hai loại nguy cơ: nhiễm chéo, lẫn do dán nhãn sai) mang tính phòng ngừa. 10 yêu cầu/yếu tố cơ bản trong GMP phải được tôn trọng (xem thêm phần Các khái niệm cơ bản).

2.3. Nguyên tắc vệ sinh và thực hành vệ sinh (NTVS và THVS)

Các nguyên tắc và thực hành vệ sinh phải được thực hiện nghiêm ngặt trong quá trình sản xuất.

Phạm vi thực hiện: nhân viên, nhà xưởng, máy móc thiết bị, nguyên liệu đầu vào, bất kỳ thứ gì có thể là nguồn lây nhiễm đối với sản phẩm. Có chương trình tổng thể (trình bày chi tiết ở từng mục, như mục 11: vệ sinh cá nhân, mục 12: nhà xưởng).

Ví dụ:

Bảng 3.1. Tiêu chuẩn cấp vệ sinh (của WHO và ASEAN)

2.4. Thẩm định

Thẩm định là một phần cơ bản trong GMP và cần phải được thực hiện theo đúng đề cương đã định. Cần lập ra các quy trình thao tác (SOP) và quy trình sản xuất dựa trên cơ sở một nghiên cứu thẩm định và phải được thẩm định lại theo định kỳ để đảm bảo rằng các quy trình này vẫn đảm bảo cho kết quả mong muốn. Cần đặc biệt lưu ý đến việc thẩm định các SOP trong pha chế, kiểm nghiệm và làm vệ sinh.

Thẩm định là hành động nhằm chứng minh, bằng các phương tiện thích hợp, rằng mọi nguyên liệu, quá trình, quy trình, hệ thống, thiết bị được sử dụng trong sản xuất hay kiểm tra, cho ra một cách ổn định những kết quả như mong muốn. Thẩm định quy trình sản xuất, các quy trình sản xuất trọng yếu phải được thẩm định cả trước và sau khi thực hiện.

2.5. Khiếu nại

2.5.1. Nguyên tắc

Tất cả các khiếu nại và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được xem xét theo các quy trình bằng văn bản và các biện pháp khắc phục cần được thực hiện.

2.5.2. Thực hành

Có 10 nội dung cụ thể (xem cụ thể tài liệu tham khảo) như:

Phân công người chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định biện pháp khắc phục.

Có SOP mô tả biện pháp tiến hành, kể cả khi cần phai thu hồi. Cần đặc biệt chú ý đến những khiếu nại về giả mạo. Phải ghi thành hồ sơ đầy đủ chi tiết bất kỳ khiếu nại nào liên quan đến sai hỏng sản phẩm. Những khiếu nại này cần được điều tra thấu đáo.

Tất cả các quyết định và biện pháp xử lý về khiếu nại đều phải ghi vào hồ sơ.

Hồ sơ về khiếu nại cần được rà soát thường xuyên để tìm ra những dấu hiệu cá biệt hoặc tái diễn và có đủ chứng lý để thu hồi những sản phẩm đang lưu hành.

Cần thông báo cho cơ quan có thẩm quyền,

2.6. Thu hồi sản phẩm

2.6.1. Nguyên tắc

Cần phải có một hệ thống thu hồi nhanh chóng, hiệu quả các sản phẩm đã biết hoặc nghi ngờ bị sai hỏng.

2.6.2. Thực hành

Có 7 nội dung (xem cụ thể Tài liệu tham khảo) như:

Cử một người chịu trách nhiệm điều hành và phối hợp việc thu hồi.

Có SOP được kiểm tra, cập nhật thường xuyên giúp cho tổ chức thu hồi.

Cần hướng dẫn điều kiện bảo quản những sản phẩm đã thu hồi ở khu vực tách biệt.

Đảm bảo sẵn sàng cung cấp hồ sơ phân phối sản phẩm cho người chịu trách nhiệm.

Ghi hồ sơ tiến trình thu hồi và có báo cáo cuối cùng.

Kiểm tra đánh giá thường xuyên hiệu quả kế hoạch thu hồi.

2.7. Sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng

2.7.1. Nguyên tắc

Việc sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng cần được xác định rõ ràng, có sự nhất trí và có kiểm soát nhằm tránh những hiểu lầm có thể dẫn tới việc sản phẩm, công việc, hoặc hoạt động kiểm tra chất lượng không đạt chất lượng mong muốn. Cần có một văn bản hợp đồng giữa hai bên, trong đó xác lập rõ nhiệm vụ của mỗi bên.

2.7.2. Quy định chung

Tất cả kế hoạch sản xuất, kiểm nghiệm theo hợp đồng, kể cả những thay đổi dự kiến (kế hoạch, kỹ thuật) đều phải theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm.

Phải cho phép bên hợp đồng có thể kiểm tra cơ sở bên nhận hợp đồng.

Việc phê duyệt xuất hàng cuối cùng phải do người được ủy quyền thực hiện.

2.7.3. Quy định cụ thể

Các yêu cầu được đặt ra như sau:

Bên hợp đồng

+ Bên hợp đồng chịu trách nhiệm đánh giá năng lực bên nhận hợp đồng, khả năng thực hiện, GMP,

+ Bên hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy định khác.

+ Bên hợp đồng phải đảm bảo tất cả sản phẩm và nguyên vật liệu đã pha chế do bên nhận hợp đồng giao đều đạt tiêu chuẩn, và sản phẩm phải do người được ủy quyền ký lệnh xuất.

Bên nhận hợp đồng

+ Bên nhận hợp đồng phải có đủ nhà xưởng, máy móc, thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm cũng như nhân viên đủ năng lực để thực hiện thoả đáng công việc do bên hợp đồng đặt ra. Chỉ có những cơ sở có giấy phép sản xuất mới được thực hiện sản xuất, kiểm nghiệm theo hợp đồng.

+ Bên nhận hợp đồng không được chuyển cho đối tác thứ ba công việc đã ký theo hợp đồng khi chưa được bên hợp đồng thẩm định và chấp nhận.

+ Bên nhận hợp đồng phải tránh những việc làm bất lợi, ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng.

2.8. Tự thanh tra và thanh tra chất lượng

2.8.1. Tự thanh tra

Về nguyên tắc:

+ Mục đích của tự thanh tra là để đánh giá việc thực hành các nguyên tắc GMP trong mọi lĩnh vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Chương trình tự thanh tra được thiết lập để phát hiện ra những khiếm khuyết trong thực hiện GMP và khuyến nghị các biện pháp khắc phục cần thiết.

+ Tự thanh tra cần tiến hành thường xuyên, ngoài ra có thể tiến hành trong các tình huống đặc biệt (thu hồi sản phẩm, sản phẩm bị loại bỏ, hoặc nhận được thông báo về kế hoạch thanh tra của cơ quan Y tế). + Ban tự thanh tra gồm những nhân viên có thể đánh giá khách quan việc thực hiện GMP, tất cả các khuyến nghị biện pháp khắc phục phải được thực thi.

+ Tự thanh tra phải được ghi vào hồ sơ, và có chương trình theo dõi hiệu quả.

Thực hành tự thanh tra

Các nội dung yêu cầu phải có (xem cụ thể tài liệu tham khảo):

+ Danh mục tự thanh tra: Phải có bản hướng dẫn tự thanh tra bao gồm các yêu cầu tự thanh tra, trong đó có thể có các câu hỏi về GMP. Danh mục tự thanh tra tối thiểu phải có (checklist) như: nhân viên, nhà xưởng, kể cả khu vực dành cho nhân viên; việc duy tu bảo dưỡng nhà xưởng và máy móc, thiết bị; việc bảo quản nguyên liệu ban đầu và thành phẩm, máy móc thiết bị,

+ Ban tự thanh tra, do lãnh đạo chỉ định một Ban tự thanh tra, tuyển tại chỗ, những chuyên gia chuyên ngành và am hiểu GMP. Thành viên có thể trong hoặc ngoài công ty.

+ Định kỳ tự thanh tra, tần số tùy thuộc yêu cầu công ty, tối thiểu mỗi năm/1 lần.

+ Báo cáo tự thanh tra, lập bản báo cáo sau khi kết thúc đợt tự thanh tra,

+ Biện pháp theo dõi, cần có một chương trình theo dõi có hiệu quả.

2.8.2. Thanh tra về chất lượng

+ Việc thanh tra chất lượng bao gồm nội dung kiểm tra và đánh giá toàn bộ hoặc một phần của hệ thống chất lượng với mục đích cụ thể là hoàn thiện hệ thống.

+ Việc thanh tra chất lượng thường do các chuyên gia bên ngoài và độc lập hoặc một nhóm do ban lãnh đạo công ty chỉ định.

+ Phạm vi thanh tra chất lượng có thể mở rộng đến các nhà phân phối và các đơn vị hợp đồng (xem phần sản xuất và kiểm nghiệm).

+ Thanh tra nhà cung cấp. Bộ phận kiểm tra chất lượng có trách nhiệm cùng các bộ phận liên quan trong việc quyết định phê duyệt các nhà cung cấp nguyên liệu, Các nhà cung cấp nguyên liệu này cần được đánh giá bằng các tiêu chuẩn quy định trước khi duyệt.

2.9. Nhân viên

Yếu tố con người là một trong năm yếu tố cơ bản của GMP

2.9.1. Về nguyên tắc

Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng chính xác tùy thuộc vào yếu tố con người. Vì vậy, cần:

+ Đội ngũ nhân viên có trình độ thực hiện các nhiệm vụ thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Trách nhiệm cá nhân được ghi rõ trong bản mô tả công việc.

+ Tất cả nhân viên phải am hiểu GMP.

2.9.2. Các quy định chung

+ Đủ nhân viên với các trình độ chuyên môn, kinh nghiệm cần thiết. Trách nhiệm mỗi người không nên quá nhiều. Tất cả phải nắm vững GMP.

+ Có bản mô tả công việc, ghi rõ trách nhiệm cho từng người, không được phân công công việc chồng chéo.

+ Có biện pháp đề phòng những người không phận sự ra vào khu vực sản xuất.

2.9.3. Về nhân viên chủ chốt

+ Nhân viên chủ chốt gồm trưởng các bộ phận (sản xuất, kiểm nghiệm,) người được ủy quyền, trách nhiệm không thể ủy thác.

+ Yêu cầu nhân viên chủ chốt phải có trình độ khoa học, kinh nghiệm đáp ứng quy định của luật pháp Quốc gia. Trình độ học vấn gồm các ngành phối hợp giữa Hoá học, Vi sinh học, Khoa học và Công nghệ dược, Dược lý và Độc chất học hoặc ngành khoa học có liên quan khác.

+ Vị trí Trưởng bộ phận sản xuất và Trưởng bộ phận kiểm nghiệm có một số trách nhiệm chung hoặc cùng thực hiện liên quan đến chất lượng. Tùy thuộc từng quốc gia, có thể bao gồm:

Phê duyệt các quy trình bằng văn bản và các tài liệu khác (cả sửa đổi).

Theo dõi và kiểm soát môi trường sản xuất.

Vệ sinh nhà máy.

Thẩm định quy trình sản xuất và kiểm định dụng cụ phân tích.

Đào tạo, bao gồm việc áp dụng và thực hành nguyên tắc đảm bảo chất lượng.

Phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên liệu,

a) Trưởng bộ phận sản xuất, có những trách nhiệm (6 điều cụ thể xem Tài liệu tham khảo) như:

Đảm bảo sản xuất và bảo quản sản phẩm theo đúng hồ sơ,

Phê duyệt các hướng dẫn sản xuất kể cả kiểm tra trong sản xuất.

Đảm bảo thẩm định hồ sơ sản xuất, v.v...

b) Trưởng bộ phận kiểm tra chất lương, có những trách nhiệm (9 điều cụ thể xem tài liệu tham khảo) như:

Phê duyệt hoặc loại bỏ các nguyên liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm. Đánh giá hồ sơ.

Đảm bảo thực hiện tất cả các phép thử cần thiết.

Phê duyệt các SOP lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng, phương pháp phân tích v.v

2.10. Đào tạo

Có 5 yêu cầu chính:

1. Phải có kế hoạch và chương trình đào tạo bằng văn bản cho tất cả nhân viên.
2. Ngoài đào tạo GMP, còn phải đào tạo cho các nhân viên mới những vấn đề phù hợp với nhiệm vụ được giao. Đào tạo liên tục, lưu hồ sơ.
3. Đào tạo đặc biệt đối với nhân viên làm việc ở những khu chuyên biệt có nguy cơ tạp nhiễm, độc, nguyên liệu hoạt tính cao.
4. Không để khách hàng và nhân viên chưa qua đào tạo vào khu vực sản xuất kiểm tra chất lượng. Nếu không tránh được thì phải có thông báo trước, đặc biệt về vệ sinh cá nhân, trang phục và giám sát chặt chẽ.
5. Chuyên viên cố vấn và nhân viên hợp đồng cũng phải được đào tạo và lưu hồ sơ.

2.11. Vệ sinh cá nhân

8 yêu cầu được đề ra:

1. Tất cả nhân viên phải được kiểm tra sức khoẻ trước và trong khi làm việc.
2. Tất cả nhân viên phải được đào tạo về thực hành vệ sinh cá nhân. Tuân thủ vệ sinh cá nhân ở mức độ cao. Cần có văn bản hướng dẫn và quy định thực hiện nội quy này (SOP).
3. Bất kỳ ai có biểu hiện ốm đau, vết thương hở có thể ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm không được phép xử lý nguyên liệu đầu vào, bao bì, sản phẩm,
4. Tất cả nhân viên phải được hướng dẫn và khuyến khích báo cáo với người phụ trách những dấu hiệu được cho là ảnh hưởng bất lợi đến chất lượng sản phẩm.
5. Nhân viên tránh dùng tay tiếp xúc trực tiếp nguyên liệu, bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
6. Nhân viên phải mặc trang phục lao động (cả mũ) phù hợp công việc.
7. Không được hút thuốc, ăn uống, để thực phẩm trong khu vực sản xuất, kiểm tra chất lượng, bảo quản,
8. SOP vệ sinh cá nhân, sử dụng trang phục bảo hộ lao động cho tất cả mọi người.

2.12. Nhà xưởng

Đây là một trong năm yếu tố cơ bản của GMP.

2.12.1. Nguyên tắc

Nhà xưởng phải được bố trí, thiết kế, xây dựng, lắp đặt và bảo dưỡng phù hợp với các thao tác thực hiện trong khu vực sản xuất.

2.12.2. Quy định chung

1. Mặt bằng được bố trí, thiết kế nhằm giảm thiểu những rủi ro sai sót và dễ vệ sinh cũng như bảo dưỡng tránh những bất lợi cho chất lượng sản phẩm.
2. Bố trí trong môi trường có các biện pháp bảo vệ quá trình sản xuất giảm thiểu nguy cơ gây tạp nhiễm với nguyên liệu, sản phẩm.
3. Thiết kế và xây dựng phải phù hợp để tạo điều kiện đảm bảo vệ sinh tốt.
4. Thuận tiện cho các hoạt động bảo dưỡng, sửa chữa không gây nguy hại đến chất lượng sản phẩm.
5. Điện, ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm và việc thông gió phải phù hợp, đảm bảo không ảnh hưởng bất lợi tới dược phẩm trong quá trình sản xuất, bảo quản, độ chính xác của máy móc thiết bị.
6. Nhà xưởng thiết kế và trang bị đảm bảo ngăn ngừa côn trùng và các động vật khác.

2.12.3. Quy định cụ thể một số khu vực

a) Khu vực phụ trợ

Các khu vực giải lao, vệ sinh phải bố trí tách biệt khỏi các khu vực sản xuất và kiểm nghiệm.

Phòng thay và giữ quần áo, khu vực tắm rửa và vệ sinh phải thuận tiện và phù hợp với số lượng người sử dụng. Nhà vệ sinh không được thông trực tiếp với khu vực sản xuất và bảo quản.

Xưởng bảo trì nên tách khỏi khu vực sản xuất (nếu có điều kiện).

Nhà nuôi súc vật phải được cách ly tốt khỏi các khu vực khác.

b) Khu vực bảo quản

Đủ không gian và diện tích bảo quản có thứ tự nhiều loại nguyên vật liệu, sản phẩm khác nhau, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, sản phẩm biệt trữ, sản phẩm loại bỏ, bị trả về hay thu hồi.

Đủ điều kiện bảo quản tốt, khô ráo, nhiệt độ, độ ẩm,... Có kiểm tra theo dõi.

Khu vực nhận và gửi hàng phải đảm bảo không bị ảnh hưởng bởi thời tiết.

Khu vực biệt trữ phải riêng biệt, đánh dấu chỉ dẫn, v.v

Bố trí khu vực lấy mẫu nguyên liệu ban đầu. Nếu lấy ngay ở khu vực bảo quản thì phải vận hành thế nào tránh nhiễm chéo.

Những nguyên vật liệu, sản phẩm loại bỏ, thu hồi phải bảo quản ở khu riêng.

Có khu an toàn bảo quản những hoá chất gây nghiện, các chất nguy hiểm.

Bảo quản an toàn đặc biệt cho các vật liệu bao bì in sẵn,

c) Khu vực cân

Phải có khu vực cân riêng cho các nguyên liệu ban đầu, thiết kế kiểm soát bụi, v.v

d) Khu vực sản xuất

Bố trí khép kín cho sản xuất dược phẩm.

Sản xuất sản phẩm không phải dược phẩm thì không nên tiến hành trong cùng một nhà xưởng. Trong trường hợp ngoại lệ, phải hết sức cẩn trọng.

Nhà xưởng phải được bố trí hợp thức, nối tiếp nhau theo trật tự hợp lý tương ứng với trình tự hoạt động sản xuất theo mức độ sạch cần thiết.

Không gian đủ rộng cho sản xuất lắp đặt máy móc thiết bị, nguyên liệu theo trật tự tránh lẫn lộn.

Những nơi nguyên vật liệu, bao bì, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm tiếp xúc với môi trường, thì bề mặt bên trong (tường, sàn và trần) phải nhẵn và không nứt kẽ.

Các ống dẫn, máng đèn, các điểm thông gió và các dịch vụ khác phải thiết kế lắp đặt tránh những hốc chứa bụi, khó vệ sinh.

Các đường thoát nước đủ lớn, tránh chảy ngược.

Khu vực vệ sinh phải được thông gió tốt. Đủ ánh sáng, đặc biệt, có thể kiểm tra bằng mắt.

Khu vực đóng gói phải thiết kế và bố trí đặc biệt tránh lẫn lộn, nhiễm chéo.

e) Khu vực kiểm tra chất lượng

Khu vực kiểm tra chất lượng phải tách biệt khu vực vệ sinh. Những khu vực thử nghiệm súc vật, vi sinh vật, đồng vị phóng xạ phải bố trí biệt lập nhau.

Phòng kiểm nghiệm phải thiết kế phù hợp các hoạt động dự định tiến hành, đủ không gian, tránh nhiễm chéo.

Vật liệu xây dựng phòng kiểm nghiệm phải phù hợp tính chất công việc, các chất sử dụng trong việc kiểm nghiệm.

Bố trí riêng cho các thiết bị phân tích tránh ảnh hưởng do điện từ, độ rung, độ ẩm, các yếu tố ngoại cảnh khác, hoặc nếu cần thì bố trí riêng biệt các dụng cụ phân tích.

2.13. Máy móc thiết bị

Đây là một trong năm yếu tố cơ bản của GMP, có thể tóm tắt các yêu cầu chính:

1. Yêu cầu về thiết kế, cấu trúc, lắp đặt, điều chỉnh và bảo dưỡng cho phù hợp với các hoạt động sẽ tiến hành, nhằm giảm thiểu những sai sót, nhiễm chéo, tác động bất lợi đến chất lượng sản phẩm.
2. Yêu cầu về vệ sinh, có SOP, lịch trình, phương tiện, dụng cụ làm vệ sinh,
3. Máy móc, thiết bị, dụng cụ dùng trong kiểm nghiệm phải phù hợp với quy trình thử nghiệm.
4. Các bộ phận trong máy móc, thiết bị tiếp xúc sản phẩm, không được gây bất lợi cho sản phẩm trong quá trình sản xuất, không đưa (thôi, gỉ) thêm chất lạ.

2.14. Nguyên vật liệu

Đây là một trong năm yếu tố cơ bản của GMP

2.14.1. Về nguyên tắc

Mục tiêu chính của nhà máy dược phẩm là sản xuất ra thành phẩm dùng cho bệnh nhân bằng cách phối hợp các nguyên liệu (bao gồm nguyên liệu ban đầu, bao bì, khí, dung môi, chất phụ gia, thuốc thử, kể cả vật liệu dùng để dán nhãn,).

2.14.2. Các quy định chung

Các vật liệu làm vệ sinh, bôi trơn máy móc thiết bị không được tiếp xúc sản phẩm.

Tất cả nguyên liệu đầu vào và thành phẩm đều phải được biệt trữ ngay sau khi nhận hoặc pha chế cho đến khi chúng được xuất đem sử dụng hoặc phân phối.

Tất cả các nguyên liệu và sản phẩm được bảo quản trong điều kiện phù hợp do nhà sản xuất quy định, theo nguyên tắc FIFO.

Nước dùng cho sản xuất dược phẩm phải là nước đúng tiêu chuẩn.

a) Nguyên liệu ban đầu

Đối với nguyên liệu ban đầu (starting materials), là một khâu quan trọng, có các yêu cầu:

1. Cần cử người tham gia có kiến thức toàn diện về sản phẩm và nhà cung cấp.
2. Chỉ nên mua của nhà cung cấp đã được chấp thuận, hoặc mua trực tiếp của hãng sản xuất, thực hiện đúng quy định về nhãn, đóng gói, khiếu nại,v.v
3. Phải kiểm tra từng chuyến hàng: bao bì, niêm phong, phải khớp với đơn đặt hàng và phiếu giao hàng.
4. Tất cả nguyên liệu đến đều phải được kiểm tra, đảm bảo là đúng yêu cầu.
5. Tất cả những tác nhân gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng nguyên liệu (hư hỏng,) đều phải được ghi chép và báo cáo bộ phận kiểm tra chất lượng.
6. Nhiều lô hàng khác nhau trong một đợt giao hàng thì phải lấy mẫu, kiểm nghiệm mỗi lô và xuất riêng biệt.
7. Nguyên liệu ban đầu ở khu vực bảo quản phải được dán nhãn phù hợp. Phải có những thông tin tối thiểu cần thiết (xem thêm tài liệu tham khảo). Khi sử dụng hệ thống bảo quản bằng vi tính hoá, không nhất thiết phải ghi rõ ràng trên nhãn tất cả các thông tin nêu trên.
8. Cần có quy trình/biện pháp nhận dạng nguyên liệu bên trong mỗi thùng.
9. Chỉ nguyên liệu đã kiểm tra chất lượng phê duyệt xuất và còn hạn dùng mới được sử dụng.
10. Chỉ người được ủy quyền là được phép cân nguyên liệu theo SOP định sẵn.
11. Tất cả nguyên liệu sau khi cân, cần kiểm tra lại khối lượng/thể tích và ghi lại.
12. Nguyên liệu xuất cho mỗi lô thành phẩm phải được tập kết cùng một nơi, có nhãn rõ ràng.

b) Nguyên liệu bao bì

1. Việc mua và quản lý, kiểm tra các nguyên liệu bao bì trực tiếp và in sẵn phải thực hiện như nguyên liệu ban đầu.
2. Cần đặc biệt chú ý đến bao bì in sẵn, phải được bảo quản trong điều kiện an toàn. Chỉ người có ủy quyền là được phép cấp nguyên liệu bao bì cho sử dụng theo quy trình đã định sẵn.
3. Mỗi lần giao hàng phải cho một mã số/ký hiệu để nhận dạng riêng.
4. Bao bì đóng gói/in sẵn nếu đã hết hạn/không dùng được phải hủy và phải được đưa vào hồ sơ.
5. Tất cả sản phẩm và nguyên liệu bao bì khi giao cho bộ phận đóng gói phải được kiểm tra số lượng, nhận dạng theo hướng dẫn của quy trình đóng gói.

c) Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm

1. Sản phẩm trung gian và bán thành phẩm phải được giữ trong điều kiện phù hợp.
2. Khi mua về phải được giao nhận theo quy trình giống như nguyên liệu ban đầu.

d) Thành phẩm

1. Thành phẩm phải được biệt trữ tới khi có lệnh xuất (quy định của nhà sản xuất).
2. Việc đánh giá thành phẩm và hồ sơ tài liệu cần thiết cho việc ra lệnh xuất một sản phẩm để bán được mô tả ở phần thực hành tốt kiểm tra chất lượng.

e) Nguyên vật liệu bị loại bỏ và tái sử dụng

1. Nguyên vật liệu bị loại bỏ cần được đánh dấu rõ ràng và bảo quản ở khu vực hạn chế ra vào.
2. Việc tái chế sản phẩm bị loại bỏ chỉ áp dụng trong trường hợp ngoại lệ.
3. Việc sử dụng một phần/toàn bộ lô trước (đạt chất lượng) vào một lô cùng sản phẩm, bắt đầu từ một công đoạn sản xuất nhất định, phải được phê duyệt.
4. Bộ phận kiểm tra chất lượng cần cân nhắc thêm các phép thử với thành phẩm đã được tái chế.

f) Sản phẩm thu hồi

Sản phẩm thu hồi được phân biệt và bảo quản riêng, cần có quyết định xử lý sớm.

g) Hàng bị trả lại: phải hủy bỏ trừ khi chất lượng của chúng vẫn đạt yêu cầu,

h) Thuốc thử và môi trường nuôi cấy

1. Tất cả thuốc thử và môi trường nuôi cấy phải ghi hồ sơ sau khi tiếp nhận/ pha chế.
2. Các thuốc thử được pha tại phòng kiểm nghiệm theo quy trình duyệt sẵn, nhãn ghi nồng độ, hệ số hiệu chuẩn, hạn dùng, ngày cần chuẩn lại và điều kiện bảo quản. Phải có chữ ký người pha chế và ngày tháng.
3. Phải áp dụng các phép dương và âm tính để xác định tính phù hợp của môi trường nuôi cấy. Cỡ chủng thử dương tính phải phù hợp với độ nhạy của phép thử.

i) Chất chuẩn đối chiếu

1. Nên dùng chuẩn chính thức
2. Chất chuẩn đối chiếu chính thức chỉ dùng vào mục đích đã được mô tả trong chuyên luận phù hợp.
3. Chất chuẩn đối chiếu do nhà sản xuất tự điều chế phải được kiểm nghiệm, xuất xưởng, bảo quản giống như Chất chuẩn đối chiếu chính thức, có người và có khu vực bảo quản đạt tiêu chuẩn. Chất chuẩn thứ cấp/chất chuẩn phòng thí nghiệm có thể được thiết lập theo các phép thử và kiểm nghiệm phù hợp đảm bảo tiêu chuẩn hoá. Tất cả Chất chuẩn đối chiếu được bảo quản và sử dụng đúng quy định (để đảm bảo chất lượng).

k) Nguyên vật liệu phế thải

1. Cần có khu vực bảo quản an toàn riêng chờ xử lý.
2. Nguyên vật liệu phân tích không được phép để tích lũy, cho vào thùng chứa để tập kết bên ngoài khu vực sản xuất.

l) Những vấn đề khác. Thuốc diệt chuột, côn trùng, sát trùng làm vệ sinh không được gây ô nhiễm máy móc thiết bị, nguyên vật liệu, bao bì, thành phẩm,

2.15. Hồ sơ tài liệu

Đây là một trong năm yếu tố cơ bản của GMP, yêu cầu:

2.15.1 Về nguyên tắc

Quản lý tốt hệ thống hồ sơ tài liệu là một phần thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng, vì thế nó có liên quan tới mọi khía cạnh của GMP.

Mục tiêu của cơ chế quản lý này là xác định các tiêu chuẩn cho tất cả nguyên vật liệu và phương pháp sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng để đảm bảo là tất cả nhân viên liên quan đến sản xuất đều hiểu công việc phải làm, khi nào làm, đảm bảo là những người có thẩm quyền đều nhận được mọi thông tin cần thiết khi quyết định cho sản xuất một lô thuốc để bán, đảm bảo có các bằng chứng, dấu hiệu, hồ sơ, các thông tin cần thiết cho phép tiến hành điều tra (khi cần thiết).

Việc thiết lập và sử dụng hồ sơ tài liệu tùy thuộc vào nhà sản xuất.

2.15.2. Các quy định chung

Hồ sơ tài liệu cần được thiết lập, chuẩn bị, rà soát và phân phối thận trọng. Tuân thủ những quy định trong giấy phép sản xuất và lưu hành. 2. Hồ sơ tài liệu phải được duyệt, chữ ký của người có thẩm quyền, ghi ngày tháng rõ ràng. Không được thay đổi khi chưa nhận được sự chấp thuận của người có thẩm quyền. 3. Phải có nội dung rõ ràng: tiêu đề, tính chất, mục đích của hồ sơ tài liệu. Trình bày thứ tự dễ kiểm tra. Tài liệu sao chép phải rõ ràng, không được sai sót. 4. Thường xuyên rà soát và cập nhật. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, thì phải có biện pháp ngăn ngừa sử dụng tài liệu cũ. 5. Các hồ sơ tài liệu phải nhập số liệu rõ ràng, dễ đọc, không được tẩy xoá, đủ khoảng trống nhập số liệu. 6. Bất kỳ thay đổi nào đối với một tài liệu cũng phải ký và ghi ngày tháng. Nhưng vẫn thể hiện sao cho có thể đọc được thông tin gốc, lý do 7. Lập hồ sơ tài liệu /điền hồ sơ tài liệu khi tiến hành bất kỳ hoạt động nào, để sao cho có thể truy cập lại được. Hồ sơ tài liệu và SOP có liên quan phải được lưu trữ ít nhất một năm sau thành phẩm liên quan hết hạn.

2.15.3. Hồ sơ tài liệu cần thiết

2.15.3.1. Nhãn

1. Nhãn dùng cho bao bì, thùng chứa, máy móc thiết bị /nhà xưởng: rõ ràng, theo mẫu thống nhất của công ty, màu sắc,
2. Tất cả thành phẩm thuốc phải dán nhãn theo quy chế Quốc gia, phải có các thông tin tối thiểu cần thiết như:

Tên sản phẩm.

Danh mục hoạt chất (và tên chung quốc tế), hàm lượng mỗi hoạt chất.

Số lô do nhà sản xuất quy định.

Ngày hết hạn dùng ở dạng không mã hoá.

Những điều kiện bảo quản đặc biệt/những lưu ý khi xử lý.

Hướng dẫn sử dụng và lưu ý cần thiết.

Tên và địa chỉ nhà sản xuất/ công ty/ hoặc người chịu trách nhiệm.

1. Đối với chất chuẩn đối chiếu, nhãn/ tài liệu đi kèm phải ghi rõ ngày sản xuất, ngày hết hạn dùng, ngày mở bao bì lần đầu và điều kiện bảo quản, nếu cần.

2.15.3.2. Tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao bì

1) Tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao bì trực tiếp và bao bì in sẵn cần mô tả chi tiết, phù hợp, bao gồm:

Tên nguyên liệu (và tên chung quốc tế không đăng ký độc quyền INN, nếu có) và số mã nội bộ. Tham chiếu (reference) chuyên luận Dược điển, nếu có.

Quy trình định tính và định lượng với mức chất lượng quy định.

Tùy thuộc vào thực tế công ty, có thể thêm các thông tin khác, (xem thêm tài liệu tham khảo). Nguyên liệu bao bì phải đạt tiêu chuẩn chất lượng quy định, đặc biệt chú ý tới tương kỵ với sản phẩm.

2) Hồ sơ tài liệu mô tả SOP kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất định lượng lại mỗi nguyên liệu, tùy thuộc hạn dùng của chúng. SOP phải được thẩm định trong điều kiện nhà xưởng, máy móc thiết bị phân tích hiện có.

Cần có các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp được phê duyệt và ghi ngày tháng, kể cả các phép thử định tính, định lượng, tạp chất và xác định chất lượng đối với nguyên liệu, bao bì và thành phẩm; nếu có thể, cần có cả tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, tiêu chuẩn chất lượng của nước, dung môi và thuốc thử (acid và base). Mỗi tiêu chuẩn chất lượng đều được phê duyệt và lưu trữ ở bộ phận kiểm tra chất lượng/đảm bảo chất lượng /trung tâm hồ sơ tài liệu.

Các tiêu chuẩn chất lượng cần được sửa đổi bổ sung định kỳ để đáp ứng yêu cầu Dược điển Quốc gia/ Dược điển khác.

Cần được trang bị đầy đủ các Dược điển, các tiêu chuẩn tham khảo, phổ đối chiếu.

2.15.3.3. Tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm trung gian và sản phẩm chờ đóng gói (bán thành phẩm:

Cần được ban hành, tương tự tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu, thành phẩm, nếu phù hợp.

2.15.3.4. Tiêu chuẩn thành phẩm

Tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có. Tên mỗi hoạt chất (và tên chung INN)

Công thức hoặc tham khảo công thức.

Mô tả dạng bào chế và chi tiết đóng gói.

Hướng dẫn cách lấy mẫu và kiểm nghiệm hoặc tham chiếu quy trình liên quan.

Quy trình định tính và định lượng với mức chất lượng quy định.

Điều kiện bảo quản, các lưu ý nếu có và hạn dùng.

2.15.3.5. Công thức gốc

Mỗi sản phẩm và cỡ lô sản xuất cần có Công thức gốc được phê duyệt chính thức. Công thức gốc cần có:

1. Tên sản phẩm, có mã tham khảo liên quan đến tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm.
2. Mô tả dạng bào chế, hàm lượng mỗi sản phẩm và cỡ lô.
3. Danh mục các nguyên liệu được sử dụng (tên chung quốc tế INN, nếu có), số lượng.
4. Công bố sản lượng thành phẩm dự kiến, giới hạn cho phép và sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có.
5. Nêu địa điểm sản xuất và máy móc thiết bị sử dụng.
6. Phương pháp, hoặc số tham khảo của phương pháp.
7. Hướng dẫn các bước chi tiết trong quá trình chế biến.
8. Hướng dẫn các kỹ thuật trong quá trình sản xuất và giới hạn cho phép.
9. Quy định về bảo quản sản phẩm, điều kiện bảo quản đặc biệt, nếu cần.
10. Những điều đặc biệt cần lưu ý.

2.15.3.6. Hướng dẫn đóng gói

Các hướng dẫn đóng gói chính thức cho sản phẩm, quy cách đóng gói và dạng đóng gói phải được phê duyệt và ban hành chính thức. Thường gồm:

1. Tên sản phẩm.
2. Mô tả dạng bào chế, hàm lượng và phương pháp sử dụng nếu có.
3. Quy cách đóng gói: số lượng, khối lượng/ thể tích.
4. Nguyên liệu bao bì cho một cỡ lô chuẩn: số lượng, cỡ và chủng loại, mã/ số tham khảo.
5. Có ví dụ/bản sao chép và mẫu bao bì in sẵn có liên quan, trên đó chỉ chỗ ghi số lô và ngày hết hạn dùng.
6. Cần ghi các lưu ý đặc biệt như kiểm tra khu vực và máy móc thiết bị đóng gói.
7. Mô tả thao tác đóng gói, cả thao tác phụ trợ và máy móc thiết bị sử dụng.
8. Mô tả các thao tác kiểm tra trong quá trình đóng gói, có hướng dẫn cách lấy mẫu và giới hạn cho phép.

2.15.3.7. Hồ sơ pha chế lô

1. Cần lưu trữ hồ sơ pha chế lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ thiết lập dựa trên những phần liên quan đến công thức gốc.
2. Kiểm tra và ghi chép: máy móc thiết bị, khu vực sản xuất, hồ sơ tài liệu, sản phẩm.
3. Trong quá trình pha chế cần ghi những thông tin vào thời điểm thực hiện mỗi thao tác, sau khi hoàn thành hồ sơ ghi ngày tháng, chữ ký người chịu trách nhiệm pha chế, (chi tiết xem thêm tài liệu tham khảo).

2.15.3.8. Hồ sơ đóng gói lô

1. Cần lưu trữ hồ sơ đóng gói lô cho mỗi lô/ một phần của lô đã pha chế. Hồ sơ được thiết lập theo hợp đồng đóng gói. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ cần quy định cụ thể.
2. Trước khi thao tác đóng gói, cần kiểm tra: máy móc thiết bị, khu vực thực hiện thao tác, có ghi chép lại việc kiểm tra này.
3. Cần ghi lại những thông tin (xem thêm tài liệu tham khảo) như:

Tên sản phẩm, số lô, lượng bán thành phẩm được đóng gói, số lô và lượng thành phẩm dự kiến và lượng thành phẩm thực tế, số lượng cân đối.

Ngày giờ thực hiện thao tác đóng gói.

Tên người chịu trách nhiệm tiến hành thao tác.

Chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở các công đoạn chính.

Các kiểm tra định tính và thao tác theo hướng dẫn đóng gói, cả kết quả kiểm tra.

Các thao tác đã thực hiện, máy móc thiết bị và dây chuyền sử dụng. v.v

2.15.3.9. Quy trình thao tác chuẩn (SOP) và hồ sơ sổ sách

1. Các SOP và Hồ sơ sổ sách về việc tiếp nhận mỗi chuyến hàng nguyên liệu, bao bì, cần thiết lập và ban hành. Hồ sơ sổ sách, chứng từ và biên nhận bao gồm 8 mục (xem thêm tài liệu tham khảo).
2. Các SOP cho việc dán nhãn, biệt trữ và bảo quản nội bộ đối với nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao bì và nguyên liệu khác, nếu cần cũng phải thiết lập cụ thể.
3. Cần ban hành SOP cho mỗi máy móc thiết bị và dụng cụ, để ở gần máy móc thiết bị.
4. SOP hướng dẫn cách lấy mẫu, ghi rõ người được quyền lấy mẫu.
5. Hướng dẫn lấy mẫu cần phải có:

Phương pháp lấy mẫu và kế hoạch lấy mẫu, máy móc thiết bị sử dụng.

Các lưu ý cần thiết để tránh nhiễm chéo.

Lượng mẫu cần lấy.

Hướng dẫn việc chia nhỏ mẫu theo quy định.

Loại bao bì đựng mẫu, ghi rõ dùng cho mẫu vô trùng/thường.

Các lưu ý đặc biệt, nhất là mẫu vô trùng hay độc hại.

1. SOP hệ thống đánh số lô (mẻ) nhằm nhận dạng lô sản phẩm trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm.
2. SOP cho việc đánh số lô từ công đoạn pha chế, đóng gói.
3. SOP cho việc đánh số lô phải đảm bảo không trùng lặp cùng một số lô.
4. Việc ra số lô cần ghi lại ngay (ghi trong nhật ký sản xuất), ngày ra số lô.
5. Cần có SOP cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công đoạn (phương pháp và máy móc thiết bị).
6. Hồ sơ sổ sách phân tích ít nhất phải có các số liệu:

Tên nguyên vật liệu/sản phẩm và dạng bào chế, nếu thích hợp.

Số lô và nhà sản xuất/nhà cung cấp.

Tham chiếu tiêu chuẩn chất lượng và quy trình kiểm nghiệm liên quan.

Kết quả kiểm nghiệm, cả nhận xét và tính toán và mức chất lượng quy định.

Ngày kiểm nghiệm và số tham khảo của thực nghiệm.

Chữ ký tắt của người thực hiện phép thử.

Chữ ký của người xác minh phép thử và tính toán, nếu thích hợp.

Kết luận cho đạt hoặc loại bỏ, ngày, chữ ký người chịu trách nhiệm.

1. Cần có SOP xuất/loại bỏ nguyên vật liệu, sản phẩm, đặc biệt xuất thành phẩm ra thị trường.
2. Cần lưu giữ hồ sơ sổ sách việc phân phối mỗi lô sản phẩm, tạo điều kiện khi thu hồi.
3. Có sổ nhật ký máy móc thiết bị chính quan trọng, thẩm định, ngày, người thực hiện.
4. Ghi chép việc sử dụng các máy móc thiết bị chính và khu vực pha chế theo thời gian.
5. SOP vệ sinh, phân công trách nhiệm, chi tiết lịch, phương pháp, thiết bị,

2.16. Thực hành tốt trong sản xuất thuốc

2.16.1. Về nguyên tắc: Các thao tác trong sản xuất phải tuân theo các SOP đã xác định rõ ràng phù hợp, được phê duyệt của người có trách nhiệm về sản xuất và kinh doanh, với mục tiêu đạt được sản phẩm có chất lượng cần thiết.

2.16.2. Các quy định chung

1. Tất cả các việc xử lý nguyên liệu và sản phẩm như vệ sinh, biệt trữ, lấy mẫu, lưu kho, dán nhãn, chế biến, đóng gói và phân phối phải thực hiện theo SOP, phải ghi chép vào hồ sơ lưu.
2. Không nên làm khác quy trình đã định. Nếu phải làm khác trước thì cũng phải theo một quy trình đã được duyệt, có sự tham gia của phòng kiểm tra chất lượng.
3. Kiểm tra hiệu suất để bảo đảm phần hao hụt nằm trong giới hạn cho phép.
4. Không được tiến hành chế biến nhiều sản phẩm khác nhau trong cùng một lúc hoặc liên tiếp nhau trong cùng một phòng hay khu vực, trừ khi xác định không có nguy cơ nhầm lẫn/nhiễm chéo.
5. Trong quá trình sản xuất, phải dán nhãn hoặc đánh dấu tất cả những nguyên liệu, thùng chứa nguyên liệu, sản phẩm, đang chế biến, bao gồm cả hàm lượng và số lô.
6. Cần phải hạn chế người ra vào khu vực sản xuất.
7. Không được dùng thiết bị sản xuất dược phẩm vào mục đích sản xuất khác.
8. Các kiểm tra, kiểm soát trong quá trình sản xuất phải được thực hiện trong khu vực sản xuất.

2.16.3. Một số yêu cầu để phòng nhiễm chéo nhiễm khuẩn

1. Cần thận trọng khi sản xuất bằng các nguyên liệu khô để tránh sinh bụi và phân tán bụi thuốc trong khu vực sản xuất. Cần phải kiểm soát chặt chẽ sự lưu chuyển không khí. Nguy cơ nhiễm bẩn như bụi, khí, vi sinh vật, từ vết của các nguyên liệu còn lại trên thiết bị, máy móc
2. Có các biện pháp ngăn ngừa nhiễm chéo, phải được kiểm tra định kỳ.
3. Khu vực sản xuất, nơi những sản phẩm dễ bị ảnh hưởng (nhạy cảm) trong quá trình sản xuất phải kiểm tra định kỳ (như kiểm tra vi sinh và các tiểu phân).

2.16.4. Một số yêu cầu đối với giai đoạn chế biến

1. Khu vực sản xuất và các thiết bị đều sạch sẽ và không còn các nguyên liệu, sản phẩm, của lô trước.
2. Thực hiện kiểm tra kiểm soát thiết bị.
3. Kiểm tra các thiết bị và thiết bị cung cấp khí, nước trước khi sản xuất. Không được sử dụng các thiết bị hư hỏng, không ổn định.
4. Vệ sinh sau khi sản xuất, cần phải nêu rõ thời gian giới hạn tính từ khi thiết bị được vệ sinh đến khi sử dụng.
5. Các yêu cầu đối với các dụng cụ sản xuất như thùng chứa thuốc, các phương tiện vận chuyển sản phẩm, các dụng cụ đo lường, thiết bị phân tích, cũng được đề ra.

2.16.5. Với công đoạn đóng gói sản phẩm, các yêu cầu nghiêm ngặt cũng được đề ra để tránh nhầm lẫn, nhiễm bẩn

1. Cần thận trọng để tránh nhầm lẫn, nhiễm bẩn sản phẩm trong đóng gói. Các sản phẩm khác nhau không được đóng gói ở các khu vực gần nhau.
2. Khu vực đóng gói, dây chuyền đóng gói, máy in nhãn phải sạch sẽ và không được có các nguyên liệu, sản phẩm, hồ sơ của lô trước. Sự kiểm tra phải được thực hiện theo check list và kết quả kiểm tra phải được lưu vào hồ sơ.
3. Phải có nhãn ghi rõ tên thuốc, số lô ở mỗi trạm của dây chuyền đóng gói.
4. Cần phải dán nhãn ngay sau khi đóng ống và hàn ống. Phải có SOP thích hợp để tránh lẫn lộn hoặc dán nhãn nhầm.
5. Kiểm tra chặt chẽ nội dung in thêm trên nhãn, tránh mất nội dung trên nhãn, kiểm tra khi cắt nhãn bằng máy, quá trình đóng gói (xem thêm tài liệu tham khảo).

3. Kiểm tra chất lượng

Đây là người bạn đồng hành của sản xuất

1. Nguyên tắc chung

Khẳng định rằng kiểm tra chất lượng là một phần của GMP liên quan tới việc lấy mẫu, tiêu chuẩn chất lượng và kiểm nghiệm, về tổ chức, hồ sơ tài liệu (liên quan đến chất lượng).

Yêu cầu mỗi một cơ sở sản xuất phải có một phòng kiểm tra chất lượng. Bộ phận kiểm tra chất lượng phải độc lập. Đủ nguồn lực, điều kiện,... để thực thi nhiệm vụ được giao.

2. Những yêu cầu cơ bản/tối thiểu trong kiểm tra chất lượng

Cần có đủ vật chất và trang thiết bị, đủ nhân viên, SOP lấy mẫu và kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, bao bì, sản phẩm trung gian, theo đúng GMP.

Việc lấy mẫu phải theo đúng phương pháp và do nhân viên bộ phận kiểm tra chất lượng tiến hành. Phương pháp kiểm nghiệm phải được thẩm định.

Phải lập hồ sơ để chứng minh các SOP lấy mẫu, thao tác, kiểm nghiệm đã được thực hiện và ghi lại bất kỳ sự sai lệch nào.

Thành phẩm phải có thành phần theo đúng công thức định tính, định lượng sản phẩm như trong giấy phép quy định.

Phải ghi chép lại các kết quả thanh kiểm tra và kiểm nghiệm các nguyên vật liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng đã định.

Không một lô sản phẩm nào được đem bán khi chưa có chứng nhận sản phẩm đạt yêu cầu theo quy định trong giấy phép của người có thẩm quyền.

Mẫu nguyên liệu ban đầu và sản phẩm cần được lưu trữ đủ cơ số để kiểm tra sản phẩm sau này khi cần thiết.

3. Nhiệm vụ khác của bộ phận kiểm tra chất lượng

Xây dựng, đánh giá và thực hiện các SOP kiểm tra chất lượng.

Thẩm định, đánh giá, duy trì và bảo quản chất chuẩn đối chiếu, đảm bảo đúng nhãn trên bao bì nguyên liệu, sản phẩm, theo dõi độ ổn định của sản phẩm và hoạt chất.

Tham gia vào việc điều tra khiếu nại liên quan đến chất lượng sản phẩm.

Theo dõi môi trường.

Tất cả các hoạt động phải được thực hiện theo SOP và nếu cần phải được ghi chép lại (xem thêm tài liệu tham khảo).

4. Kiểm soát nguyên liệu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm

Có các yêu cầu về:

Các thử nghiệm đều phải được thực hiện theo quy trình đã xác định. Kết quả kiểm nghiệm phải được kiểm tra bởi người giám sát.

Mẫu phải đại diện được cho lô nguyên liệu.

Thao tác lấy mẫu phải không được gây nhiễm chéo và ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Tránh nhầm, lẫn. Có nhãn ghi trên bao bì đựng mẫu (nội dung cụ thể xem thêm tài liệu tham khảo).

Dụng cụ lấy mẫu phải sạch sẽ, có thể tiệt trùng nếu cần.

5. Các thử nghiệm cần thiết

a) Đối với nguyên liệu và bao bì

Phải được kiểm tra đúng chủng loại, độ tinh khiết, hàm lượng và các thông số khác trước khi đưa vào sử dụng.

Các thử nghiệm định tính phải được thực hiện trên mỗi đơn vị đóng gói của nguyên liệu.

Giấy chứng nhận chất lượng của nhà sản xuất nguyên liệu phải là bản gốc hoặc bản photo đã được chứng thực, có các nội dung cần thiết (xem thêm tài liệu tham khảo).

Yêu cầu kiểm tra, kiểm soát là một phần của hồ sơ lô.

b) Thành phẩm

Mỗi lô thành phẩm phải có một phiếu kiểm nghiệm.

Sản phẩm không đạt các tiêu chuẩn phải được hoàn trả.

c) Kiểm tra hồ sơ lô

Hồ sơ sản xuất và kiểm nghiệm phải được kiểm tra khi xuất lô.

Thời gian lưu giữ mẫu: ít nhất một năm sau khi hết hạn dùng. Mẫu lưu phải được giữ trong bao bì và được bảo quản trong điều kiện đã ghi trên bao bì. Các nguyên liệu khác cần được lưu trữ ít nhất hai năm nếu độ ổn định cho phép. Lượng nguyên liệu hoặc sản phẩm lưu phải đủ cho ít nhất hai lần kiểm tra toàn diện.

d) Nghiên cứu độ ổn định

Phòng kiểm nghiệm phải đánh giá chất lượng và độ ổn định của thành phẩm, nguyên liệu cũng như bán thành phẩm nếu cần.

Phòng kiểm nghiệm phải xác định hạn dùng và tuổi thọ trên cơ sở nghiên cứu độ ổn định.

Có một chương trình nghiên cứu độ ổn định dài hạn tiếp sau đó.

Độ ổn định phải được xác định trước khi đưa ra thị trường.

Phần 3 (tiếp) THỰC HÀNH TỐT PHÕNG KIỂM NGHIỆM THUỐC (GOOD LABORATORY PRACTICE GLP)

1. MỞ ĐẦU

1.1. Mục đích và phạm vi áp dụng

1.1.1. Mục đích

Việc thực hành tốt các nguyên tắc kiểm nghiệm thuốc nhằm nâng cao tính hiệu quả của hệ thống các phòng kiểm nghiệm thuốc trên cả hai mặt quản lý nghiệp vụ và quản lý kỹ thuật, kể cả khu vực quản lý nhà nước và doanh nghiệp, nhằm đảm bảo tính khách quan, trung thực và chính xác trong việc đánh giá chất lượng thuốc.

1.1.2. Phạm vi áp dụng

Nguyên tắc Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc được áp dụng cho các phòng kiểm nghiệm của Nhà nước và của các doanh nghiệp, kể cả các doanh nghiệp có vốn đầu tư nước ngoài, các phòng kiểm nghiệm tư nhân hay phòng kiểm nghiệm độc lập.

1.2. Một số thuật ngữ sử dụng trong giáo trình

Ví dụ như đơn vị kiểm nghiệm, hệ thống chất lượng, hệ thống phân tích, v,v (xem thêm tài liệu tham khảo).

2. NGUYÊN TẮC THỰC HÀNH TỐT PHÒNG KIỂM NGHIỆM THUỐC

Trên cơ sở 5 yếu tố và các nguyên tắc cơ bản của GxP, GLP cụ thể hoá vào nội dung 12 điều phù hợp với yêu cầu của phòng kiểm nghiệm thuốc.

2.1. Về con người

Thể hiện ở điều khoản 1: Tổ chức, nhân sự và đào tạo.

2.1.1. Về tổ chức, bố trí sắp xếp các phòng, các đơn vị quản lý nghiệp vụ, kỹ thuật

Một phòng kiểm nghiệm thuốc thường được chia làm nhiều đơn vị kiểm nghiệm hoặc các bộ phận được chuyên môn hoá dựa trên kỹ thuật kiểm nghiệm (ví dụ: Hoá lý, Vật lý, Vi sinh vật) hoặc chia theo các đối tượng là sản phẩm được kiểm nghiệm (ví dụ: kháng sinh, vitamin, dược liệu...). Đôi khi phòng kiểm nghiệm còn có các đơn vị kiểm nghiệm chuyên biệt để phục vụ các nhu cầu như thử độ vô trùng, thử chí nhiệt tố, đo lường vật lý đặc biệt...

Chức năng nhiệm vụ của mỗi đơn vị kiểm nghiệm cần phải được xây dựng và được người có thẩm quyền ban hành chính thức.

Ngoài các đơn vị kiểm nghiệm (hay còn gọi là các phòng chuyên môn), mỗi phòng kiểm nghiệm còn phải có bộ phận đăng ký mẫu và bộ phận lưu trữ hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng. Bộ phận đăng ký mẫu có nhiệm vụ nhận mẫu và các tài liệu kèm theo, phân phát mẫu đến các phòng chuyên môn và trả lời kết quả kiểm nghiệm. Bộ phận lưu trữ hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng phải đảm bảo cung cấp đủ các tiêu chuẩn chất lượng cập nhật và các tài liệu liên quan cho các đơn vị kiểm nghiệm.

Ngoài ra, phòng kiểm nghiệm cần có một số đơn vị hậu cần để phục vụ cho việc cung ứng trang thiết bị, vật tư, hoá chất, dụng cụ và súc vật thử nghiệm.

2.1.2. Về nhân sự

Phải có đầy đủ nhân viên được đào tạo thích hợp, có chuyên môn và kinh nghiệm để hoàn thành công việc được giao, không được làm thêm những công việc có mâu thuẫn với công tác kiểm nghiệm.

Yêu cầu trình độ chuyên môn của cán bộ, nhân viên kỹ thuật:

a) Trưởng phòng kiểm nghiệm và trưởng các bộ phận phải có trình độ đại học hoặc sau đại học, có kinh nghiệm trong lĩnh vực phân tích kiểm nghiệm và lĩnh vực kiểm tra, quản lý chất lượng thuốc.

b) Kiểm nghiệm viên phải có bằng đại học hoặc sau đại học thuộc một ngành chuyên môn thích hợp (dược, hoá phân tích, dược lý, sinh vật, vi sinh vật...).

c) Kỹ thuật viên trung học phải tốt nghiệp các trường trung cấp chuyên nghiệp thuộc các ngành phù hợp hoặc đào tạo về công tác kiểm nghiệm.

d) Công nhân kỹ thuật trình độ sơ học được đào tạo ở một trường dạy nghề hoặc được học tập, kèm cặp tại các đơn vị kiểm nghiệm ít nhất một năm.

Yêu cầu về số lượng biên chế phụ thuộc vào quy mô và điều kiện cụ thể của mỗi phòng kiểm nghiệm. Nói chung tỷ lệ giữa kỹ thuật viên (trình độ trung cấp) và kiểm nghiệm viên (trình độ đại học) nên là 1:3 đối với phòng kiểm nghiệm hoá lý, 2:5 đối với phòng kiểm nghiệm sinh học hoặc vi sinh. Tuy nhiên, tỷ lệ này có thể thay đổi tuy theo nhiệm vụ cụ thể của mỗi phòng kiểm nghiệm.

2.1.3. Về đào tạo

Có kế hoạch đào tạo ngắn hạn, dài hạn, cơ bản, nâng cao tuỳ theo các đối tượng khác nhau, có sự chuẩn bị kỹ về cơ sở vật chất, giáo trình và chuyên gia.

2.2. Về cơ sở vật chất và môi trường được đề ra các yêu cầu ở điều 3 của GLP

2.2.1. Về cơ sở vật chất

Yêu cầu về thiết kế phù hợp, đảm bảo điều kiện làm việc cho cán bộ, nhân viên.

Yêu cầu về bố trí các phòng chuyên môn, phải tạo được sự riêng biệt cho các hoạt động kiểm nghiệm khác nhau. Trong một phòng chuyên môn, phải có đủ các khu vực riêng để đảm bảo sự độc lập của các hệ thống phân tích. Phòng thí nghiệm sinh học/vi sinh vật hay chất phóng xạ phải cách biệt với các phòng thí nghiệm khác. Riêng đối với phòng kiểm nghiệm vi sinh vật, hệ thống cấp khí sạch phải đảm bảo đúng các tiêu chuẩn kỹ thuật quy định. Phòng kiểm nghiệm dược lý phải có khu chăn nuôi súc vật thử nghiệm thiết kế đúng các yêu cầu kỹ thuật quy định.

Nên có những phòng riêng để bảo quản thuốc thử, chất chuẩn, phòng để lưu mẫu, khu vực chứa dung môi hoá chất cháy nổ, độc hại. Những khu vực này phải độc lập với khu vực tiến hành các phân tích và phải được trang bị chống mối mọt côn trùng, ô nhiễm, cháy nổ... Điều kiện không khí: độ ẩm, nhiệt độ thích hợp.

2.2.2. Về môi trường

Về môi trường tiến hành các thí nghiệm phải tránh các ảnh hưởng quá mức của nhiệt độ, độ ẩm, bụi, tiếng ồn, các rung động và nhiễu điện từ.

Việc đi lại của nhân viên cũng được quy định thích hợp.

2.3. Về máy móc trang thiết bị

Được ghi trong điều 4: Thiết bị phân tích và hiệu chỉnh thiết bị phân tích.

Yêu cầu về trang bị các máy móc, dụng cụ thích hợp cho việc lấy mẫu, phân tích, hiệu chỉnh và xử lý dữ liệu. Các thiết bị phân tích phải phù hợp với phương pháp kiểm nghiệm và phải đáp ứng được yêu cầu kiểm tra chất lượng của đơn vị.

Yêu cầu về thiết kế, cấu tạo, điều chỉnh và bảo trì cho phù hợp với các thao tác được thực hiện trên thiết bị đó, nhằm giảm thiểu tối đa sai số, cho phép việc làm vệ sinh cũng như bảo trì được dễ dàng.

Đối với các thiết bị phân tích tự động và phần mềm kèm theo phải cho kết quả chính xác như yêu cầu và phải đáp ứng các tiêu chuẩn kỹ thuật liên quan đến thử nghiệm. Các thiết bị này phải được hiệu chỉnh định kỳ để đảm bảo kết quả phân tích không mắc sai sót.

Tần số hiệu chỉnh: Nếu thiết bị không có quy định riêng thì phải thực hiện đúng theo quy định chung ở mục B, phần VI: Phụ lục. Việc hiệu chỉnh thiết bị, phải được thực hiện theo một lệnh cụ thể và phải được lưu vào sổ lý lịch của máy. Tần số hiệu chỉnh thay đổi tùy loại thiết bị. Ví dụ:

+ Máy đo pH được chỉnh ít nhất một lần/ngày.

+ Máy đo điểm nóng chảy: hiệu chỉnh hàng tháng.

+ Máy quang phổ hấp thu tử ngoại: hiệu chỉnh hàng tháng song phải được kiểm tra hàng tuần về độ tin cậy của bước sóng.

+ Máy quang phổ hồng ngoại: hiệu chỉnh hàng quý.

+ Cân phân tích, máy đo chỉ số khúc xạ và máy quang phổ huỳnh quang: hiệu chỉnh 6 tháng/lần.

Yêu cầu về sổ sách theo dõi sử dụng: Phải có bản hướng dẫn sử dụng (SOP), sổ ghi chép gọi là sổ lý lịch máy gồm những thông tin cần thiết (xem tài liệu tham khảo).

2.4. Về nguyên vật liệu

Được cụ thể hoá ở điều 5: bao gồm thuốc thử, chất đối chiếu và súc vật thử nghiệm.

2.4.1. Thuốc thử (TT)

Yêu cầu đối với TT phải có chất lượng phù hợp để kết quả được chắc chắn và có độ tin cậy cao.

Thuốc thử phải được mua từ các nhà sản xuất hay các nhà phân phối có uy tín, tốt nhất là ở dạng đóng gói nhỏ, thích hợp để sử dụng trong phòng thí nghiệm.

Đối với một số TT có tính chất độc hại hoặc dễ cháy nổ phải được sử dụng và bảo quản theo một quy chế đặc biệt để đảm bảo an toàn.

Có SOP pha chế TT. Người pha chế phải có trình độ thích hợp. TT sau khi pha phải được dán nhãn đầy đủ với các chi tiết: tên TT, nồng độ, yếu tố chuẩn hoá (hệ số hiệu chỉnh K), hạn dùng, điều kiện bảo quản, ngày pha chế và tên của người pha chế.

Phải có sổ ghi TT đã pha chế, gồm có công thức pha, theo tài liệu nào và tên người pha chế TT phải dùng bao bì sạch và dán nhãn với các chi tiết như nhãn ở chai, lọ gốc.

Phải định kỳ kiểm tra nồng độ của các dung dịch chuẩn độ và dung dịch ion mẫu. Khi kiểm tra thuốc thử nếu thấy có hiện tượng vẩn đục, kết tủa hay biến màu thì không được sử dụng.

Nước cất và nước khử khoáng (nước trao đổi ion) phải được coi là TT. Chúng cần được kiểm tra ít nhất một lần trong tháng để bảo đảm chất lượng nước đạt tiêu chuẩn Dược điển.

Yêu cầu khi nhận TT phải kiểm tra để đảm bảo các chai lọ còn nguyên niêm phong. Nếu các kết quả định tính, định lượng và thử độ tinh khiết đạt thì có thể được chấp nhận sử dụng. Nếu không đạt, phải hủy bỏ.

Yêu cầu đối với các TT dự trữ nên được tập trung bảo quản tại kho trung tâm.

Yêu cầu về an toàn khu vực kho: phải được đặt ở vị trí có thể ngăn ngừa được hoả hoạn và được trang bị các phương tiện phòng cháy chữa cháy thích hợp.

2.4.2. Chất đối chiếu

Các chất đối chiếu dùng trong phòng kiểm nghiệm gồm có chất đối chiếu gốc và các chất đối chiếu thứ cấp được tạo ra trong phòng kiểm nghiệm.

Quy định về việc quản lý chất đối chiếu: do một người chịu trách nhiệm chính và phải mở sổ theo dõi.

Sổ theo dõi chất đối chiếu phải ghi lại các thông tin sau: số thứ tự chất đối chiếu, tên chất đối chiếu, nguồn cung cấp, số lô hay mã nhận dạng (nếu có), công dụng chính (ví dụ: chất đối chiếu cho phổ hồng ngoại, chất đối chiếu tạp chất cho sắc ký lớp mỏng, HPLC), quy cách đóng gói và điều kiện bảo quản. Ngoài ra, tất cả các thông tin về đặc tính, thông số kỹ thuật của chất đối chiếu cũng được lưu lại trong một hồ sơ riêng. Đối với các chất đối chiếu thứ cấp được tạo ra tại phòng kiểm nghiệm, hồ sơ phải lưu lại các phương pháp và kết quả phân tích đánh giá chất đối chiếu, cũng như tên người thực hiện các phân tích.

Yêu cầu về bảo quản phải đúng điều kiện quy định và phải được đánh giá định kỳ theo quy trình đánh giá chất đối chiếu của WHO để đảm bảo không bị hư hỏng. Kết quả kiểm tra phải được lưu lại trong sổ theo dõi chất đối chiếu cùng với tên người kiểm tra.

Đối với các loại chất đối chiếu thứ cấp phải được đóng gói theo nguyên tắc đủ để dùng cho một lần kiểm nghiệm nhằm loại trừ yếu tố môi trường ảnh hưởng đến sự ổn định của sản phẩm.

2.4.3. Súc vật thử nghiệm

Yêu cầu về tiêu chuẩn hiện hành như thuần chủng, thức ăn, phương pháp chăm sóc Yêu cầu chuồng trại phải đảm bảo đúng tiêu chuẩn hiện hành. Đánh giá chất lượng theo SOP định kỳ.

2.5. Về phương pháp và hồ sơ tài liệu

Được thể hiện ở các điều 6, 7, 8 và 9.

2.5.1. Tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp phân tích (mục 6)

Các tiêu chuẩn chất lượng dùng trong phòng kiểm nghiệm thường dựa vào các chuyên luận của Dược điển Việt Nam hiện hành, Dược điển các nước được Bộ Y tế Việt Nam công nhận và các tiêu chuẩn cơ sở. Bộ phận lưu trữ tiêu chuẩn có trách nhiệm cập nhật và lưu trữ các tiêu chuẩn chất lượng cần thiết cho công tác kiểm nghiệm, gồm có:

a) Dược điển Việt Nam và các Dược điển nước ngoài, kể cả phụ lục, bản bổ sung và bản hiệu đính.

b) Các tiêu chuẩn chất lượng không có trong Dược điển, đối với những thuốc được kiểm nghiệm dựa trên tiêu chuẩn của nhà sản xuất. Các phương pháp kiểm nghiệm không có trong Dược điển do phòng kiểm nghiệm nghiên cứu ban hành.

Về phương pháp phân tích có thể được rút ra từ các tiêu chuẩn quốc gia hay quốc tế, từ các ấn bản khoa học hay do chính phòng kiểm nghiệm nghiên cứu, ứng dụng.

Việc chọn phương pháp phân tích phụ thuộc vào đặc thù của mỗi phòng kiểm nghiệm (yêu cầu cụ thể được ghi trong tài liệu tham khảo).

2.5.2. Mẫu thử (điều 7)

Có các quy định về việc:

a) Lấy mẫu

Phải được tiến hành một cách khoa học và đúng kỹ thuật.

Đối tượng lấy mẫu là các nguyên liệu dùng làm thuốc, các dạng thành phẩm bào chế và các sản phẩm được coi là thuốc dùng trong ngành Y tế.

Yêu cầu đối với trường hợp tự kiểm tra chất lượng thuốc của các cơ sở sản xuất, bảo quản, kinh doanh phân phối thuốc, trường hợp thanh tra, kiểm tra, giám sát chất lượng thuốc trong sản xuất và lưu thông phân phối. Với các trường hợp cụ thể, xem thêm Tài liệu tham khảo.

Việc lấy mẫu cũng được tiến hành trong trường hợp có những thông tin về thuốc kém chất lượng, không an toàn, ít hiệu lực, có sự khiếu nại của người sử dụng và các trường hợp nghi ngờ có lưu hành thuốc giả. Việc lấy mẫu do thanh tra viên, cán bộ của cơ quan quản lý, kiểm tra chất lượng nhà nước trực tiếp thực hiện có sự chứng kiến của cán bộ ở cơ sở được lấy mẫu.

Nơi lấy mẫu là nơi sản xuất, bảo quản hay lưu thông phân phối thuốc. Vị trí lấy mẫu phải sạch sẽ, môi trường xung quanh không được lây nhiễm bệnh vào mẫu và tác động làm thay đổi tính chất của mẫu như: nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng... đồng thời không để mẫu tác động đến môi trường, nhất là trường hợp mẫu là các sản phẩm bay hơi độc hại.

Người lấy mẫu phải là người hiểu biết nắm vững chuyên môn, nắm được các văn bản pháp quy về quản lý chất lượng thuốc, các thủ tục pháp lý và các thao tác kỹ thuật lấy mẫu.

Có quy trình thao tác lấy mẫu (SOP lấy mẫu), phương thức lấy mẫu và số lượng mẫu (phần IV: Phụ lục Tài liệu tham khảo).

b) Nhận mẫu

Mẫu và các hồ sơ kèm theo được gửi đến bộ phận đăng ký mẫu. Bộ phận đăng ký mẫu phải kiểm tra mẫu theo các yêu cầu quy định như: Tình trạng niêm phong của mẫu, tình trạng bao bì và nhãn có ghi đầy đủ các thông tin cần thiết như: tên sản phẩm, nơi sản xuất, cỡ mẫu, nồng độ/hàm lượng, số lô, số đăng ký, hạn dùng, điều kiện bảo quản. Nếu là mẫu do cơ sở gửi đến phải có phiếu yêu cầu kiểm nghiệm với các chi tiết cần thiết (xem tài liệu tham khảo).

Bộ phận đăng ký mẫu phải mở sổ theo dõi, ghi lại tất cả các chi tiết liên quan: số thứ tự của mẫu, ngày nhận mẫu, ngày chuyển mẫu đến các phòng chuyên môn.

Mẫu trước khi kiểm nghiệm, mẫu lưu và phần còn lại của mẫu sau khi đã kiểm nghiệm phải được bảo quản phù hợp. Khi chuyển mẫu cho phòng chuyên môn phải kèm theo bản sao tất cả các hồ sơ, tài liệu cần thiết.

Trường hợp mẫu được gửi qua đường bưu điện, cơ quan nhận mẫu phải kiểm tra niêm phong và các thủ tục quy định, sau đó thông báo cho nơi gửi mẫu.

c) Lưu mẫu

Yêu cầu mẫu lưu phải có cùng nguồn gốc (lấy từ cùng một lô hàng, lấy cùng một thời điểm), với mẫu thử và được bảo quản theo đúng điều kiện quy định, mẫu lưu sẽ được phân tích lại trong trường hợp có tranh chấp về kết quả kiểm nghiệm.

Với các yêu cầu cụ thể khác cũng được quy định (xem tài liệu tham khảo).

2.5.3. Thử nghiệm và đánh giá kết quả (điều 8)

a) Thử nghiệm

Việc kiểm nghiệm mẫu phải được tiến hành càng sớm càng tốt kể từ khi hoàn tất việc ghi chép ban đầu (số đăng ký, tên mẫu thử nghiệm,).

Thử nghiệm được tiến hành dựa trên các quy trình có sẵn trong các chuyên luận của Dược điển hay tiêu chuẩn cơ sở. Phải tính toán, trù liệu trước kết quả thử nghiệm.

Khi kết quả thu được rõ ràng, tin cậy, với các trường hợp sau:

Không cần lặp lại thử nghiệm đối với:

+ Các phân tích định tính dựa trên phép so màu, phản ứng kết tủa, phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại, sắc ký lớp mỏng.

+ Các thử nghiệm về độ tinh khiết, giới hạn tạp chất dựa trên phép so màu hoặc so độ đục, sắc ký lớp mỏng.

Luôn luôn phải lặp lại thí nghiệm ít nhất hai lần và lấy giá trị trung bình đối với:

+ Các phép phân tích định lượng cho dù bằng phương pháp nào (chuẩn độ, cân khối lượng, đo quang, quang phổ tử ngoại, sắc ký khí, sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC)

+ Các đo lường nhằm xác định tính chất vật lý như pH, năng suất quay cực, chỉ số khúc xạ, điểm nóng chảy

Khi kết quả thu được không rõ ràng hoặc khi sai lệch giữa những lần lặp lại thử nghiệm vượt ra ngoài giới hạn cho phép:

Ít nhất phải lặp lại thí nghiệm hai lần nữa và do một kiểm nghiệm viên khác tiến hành.

Nếu kết quả cho bởi hai kiểm nghiệm viên không trùng khớp đối với cùng một mẫu thì phải tìm hiểu nguyên nhân, có thể do thao tác của kiểm nghiệm viên chưa thành thạo, thuốc thử hỏng, chất đối chiếu hỏng hoặc do thiết bị gây sai số, độ ẩm cao Nếu xem xét thấy không phải vì các lý do trên thì kết quả trung bình của mỗi kiểm nghiệm viên được ghi riêng vào phiếu.

Mọi dữ liệu liên quan việc kiểm nghiệm mẫu đều phải được ghi vào hoặc kèm với hồ sơ kiểm nghiệm (số liệu cân, kết quả, đồ thị, sắc ký đồ, quang phổ đồ...).

b) Đánh giá kết quả phân tích

Kiểm nghiệm viên phải đối chiếu kết quả thu được với các chỉ tiêu trong tiêu chuẩn quy định. Có các trường hợp sau:

Nếu kết quả kiểm nghiệm phù hợp với các yêu cầu của chỉ tiêu hay mức chất lượng trong tiêu chuẩn thì ghi kết luận đạt. Chỉ khi tất cả chỉ tiêu đều đạt mẫu mới được kết luận là đạt phẩm chất theo tiêu chuẩn quy định.

Nếu có sự khác biệt giữa kết quả thu được và mức chỉ tiêu hay mức chất lượng trong tiêu chuẩn quy định thì mẫu sẽ được làm lại bởi một kiểm nghiệm viên khác hay bởi trưởng đơn vị.

Nếu kết quả kiểm nghiệm lần thứ hai phù hợp với lần đầu thì kết quả đó được ghi vào phiếu và chuyển đến thủ trưởng đơn vị quyết định và ghi kết luận. Trường hợp mẫu không đạt hoặc kết quả phân tích không lặp lại, thủ trưởng đơn vị (hay Trưởng phòng kiểm nghiệm của doanh nghiệp) là người có thẩm quyền đưa ra kết luận sau cùng.

Trong trường hợp phòng kiểm nghiệm có nhiều đơn vị cùng tham gia kiểm mẫu, nên để đơn vị kiểm nghiệm chính đánh giá kết quả một cách tổng thể.

2.5.4. Hồ sơ và tài liệu (điều 9)

Gồm có:

1. Sổ tay kiểm nghiệm viên.
2. Hồ sơ phân tích.
3. Phiếu kiểm nghiệm, phiếu phân tích. (xem Tài liệu tham khảo)

Hồ sơ kiểm nghiệm phải được lưu lại trong suốt thời hạn sử dụng của thuốc và theo các quy định hiện hành về lưu trữ hồ sơ tài liệu. Khi hết thời hạn lưu phải làm thủ tục huỷ theo đúng quy định.

Các quy trình thao tác chuẩn SOP đã được người có thẩm quyền phê duyệt. Các quy trình này để hướng dẫn nhân viên tiến hành các thao tác chung như:

Lấy mẫu, nhận mẫu lưu trữ.

Kiểm tra mẫu.

Nhận, sử dụng và bảo quản chất đối chiếu.

Vận hành, bảo trì, làm vệ sinh và hiệu chỉnh thiết bị.

Pha chế, dán nhãn và bảo quản thuốc thử.

Xử lý kết quả phân tích, báo cáo kết quả.

Xử lý chất thải.

Các hồ sơ và tài liệu khác như: Sổ nhận mẫu, lưu mẫu; Tiêu chuẩn chất lượng; Sổ theo dõi thuốc thử; Sổ theo dõi chất đối chiếu; Hồ sơ hiệu chuẩn.

3. Các tiêu chuẩn khác

1. Về hệ thống chất lượng

Được đặt ra nhằm đảm bảo hoạt động của phòng kiểm nghiệm tuân theo các nguyên tắc Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc.

2. Về tuổi thọ

Đối với thuốc mới.

Đối với thuốc generic.

Thuốc ngoại nhập.

Tuỳ theo từng loại mà có phương pháp và xây dựng quy trình phù hợp như:

Phương pháp già hoá cấp tốc.

Phương pháp theo dõi bình thường.

Phương pháp nghiên cứu trên sản phẩm đã được nhiệt đới hoá.

3. Về an toàn trong phòng kiểm nghiệm

Có các quy định chung.

Các phương tiện bảo hộ lao động như kính bảo hộ, khẩu trang, găng tay... phải tuân theo đúng các hướng dẫn.

Quy định về các hoá chất độc hại.

Về xử lý chất thải.

4. Về tự thanh tra

Có chương trình, kế hoạch, nội dung, hình thức, tần suất, phương pháp đánh giá,...

Đánh giá hiệu quả của hệ thống chất lượng sau khi tự thanh tra.

Phần 3 (tiếp) THỰC HÀNH TỐT BẢO QUẢN THUỐC (GOOD STORAGE PRACTICES GSP)

1. MỞ ĐẦU

1.1. Mục đích và phạm vi áp dụng

1.1.1. Mục đích

Để đảm bảo cung cấp thuốc có chất lượng đến tay người sử dụng đòi hỏi phải thực hiện tốt tất cả các giai đoạn liên quan đến sản xuất, bảo quản, tồn trữ, lưu thông, phân phối thuốc.

Thực hành tốt bảo quản thuốc là các biện pháp đặc biệt, phù hợp cho việc bảo quản và vận chuyển nguyên liệu, sản phẩm ở tất cả các giai đoạn sản xuất, bảo quản, tồn trữ, vận chuyển và phân phối thuốc để đảm bảo cho thuốc có chất lượng đã định khi đến tay người tiêu dùng.

1.1.2. Phạm vi áp dụng

Các nguyên tắc Thực hành tốt bảo quản thuốc được áp dụng cho các nhà sản xuất, xuất khẩu, nhập khẩu, buôn bán, tồn trữ thuốc, khoa dược bệnh viện, viện nghiên cứu và trung tâm y tế.

1.2. Một số thuật ngữ sử dụng trong giáo trình

Ví dụ như: bảo quản thuốc, thuốc, nguyên liệu, hoạt chất, v.v... (xem tài liệu tham khảo)

2. THỰC HÀNH TỐT BẢO QUẢN THUỐC GSP

Với 7 điều khoản đề ra cho GSP trên cơ sở các yếu tố và các nguyên tắc cơ bản của GxP, có thể tóm tắt như sau:

2.1. Về con người

Được cụ thể hoá ở điều 1 Nhân sự

2.1.1. Yêu cầu về số lượng và trình độ tùy theo quy mô của đơn vị, kho thuốc phải có đủ nhân viên, có trình độ phù hợp với công việc được giao làm việc tại khu vực kho, có đạo đức trung thực. Mọi nhân viên phải thường xuyên được đào tạo về Thực hành tốt bảo quản thuốc, về kỹ năng chuyên môn và phải được quy định rõ trách nhiệm, công việc của từng người bằng văn bản.

2.1.2. Chức năng của các cán bộ chủ chốt của kho là giám sát, kiểm tra, cần phải đáp ứng các quy định của Nhà nước.

2.1.3. Yêu cầu về các thủ kho đối với kho thuốc thường, thuốc độc hại, v.v...

2.2. Cơ sở vật chất

Được cụ thể hoá ở điều 2 Nhà kho

Yêu cầu về thiết kế, xây dựng, trang bị, sửa chữa và duy tu một cách hệ thống sao cho có thể bảo vệ thuốc, nguyên liệu tránh được các ảnh hưởng bất lợi có thể có, như sự thay đổi nhiệt độ và độ ẩm, chất thải và mùi, các động vật sâu bọ, côn trùng, đảm bảo thuốc có chất lượng đã định. Các yêu cầu cụ thể:

2.2.1. Về địa điểm

Kho phải được xây dựng ở nơi cao ráo, an toàn, có hệ thống cống thoát nước, để đảm bảo thuốc, nguyên liệu tránh được ảnh hưởng của nước ngầm, mưa lớn và lũ lụt phải có địa chỉ xác định, thuận tiện việc xuất nhập vận chuyển, bảo vệ.

2.2.2. Về thiết kế, xây dựng

a) Diện tích phải đủ rộng, và khi cần thiết, có thể bảo đảm việc bảo quản cách ly từng loại thuốc, từng lô hàng theo yêu cầu.

b) Tùy theo mục đích, quy mô của kho (kho của nhà sản xuất, kho của nhà phân phối, kho của khoa dược bệnh viện) cần phải có những khu vực xác định, được xây dựng, bố trí hợp lý, trang bị phù hợp cho các khu như: Khu vực tiếp nhận, biệt trữ và bảo quản thuốc, nguyên liệu chờ nhập kho. Khu vực lấy mẫu thuốc, nguyên liệu. Khu vực bảo quản thuốc. Khu đóng gói ra lẻ. Khu biệt trữ, v.v

c) Yêu cầu xây dựng phòng ốc phù hợp (tường, trần nhà,), thiết kế mặt bằng phù hợp, v.v

2.3. Về trang thiết bị

Được cụ thể hoá ở điều 3 Trang thiết bị và điều 4 Các điều kiện bảo quản trong kho

2.3.1. Nhà kho phải đáp ứng các yêu cầu sau:

Có các phương tiện, thiết bị phù hợp như: Quạt thông gió, hệ thống điều hoà không khí, xe chở hàng, xe nâng, nhiệt kế, ẩm kế

Có đủ ánh sáng bảo đảm các hoạt động được chính xác và an toàn.

Có đủ các trang bị, giá, kệ để sắp xếp hàng hoá. Không được để thuốc, nguyên liệu trực tiếp trên sàn kho. Khoảng cách giữa các giá kệ, giữa giá kệ với nền kho phải đủ rộng để đảm bảo cho việc vệ sinh kho, kiểm tra, đối chiếu, cấp phát và xếp, dỡ hàng hoá.

Có đủ các trang thiết bị, các bản hướng dẫn cần thiết cho công tác phòng chống cháy nổ, như: hệ thống báo cháy tự động, thùng cát, hệ thống nước và vòi nước chữa cháy, các bình khí chữa cháy, hệ thống phòng cháy chữa cháy (PCCC) tự động

Có nội quy quy định việc ra vào khu vực kho.

Có các quy định và biện pháp chống sự xâm nhập, phát triển của côn trùng, sâu bộ, loài gặm nhấm

2.3.2. Các điều kiện bảo quản trong kho

Về nguyên tắc các điều kiện bảo quản phải là điều kiện ghi trên nhãn thuốc. Theo quy định của WHO, điều kiện bảo quản bình thường là bảo quản trong điều kiện khô, thoáng, và nhiệt độ từ 1525oC hoặc tùy thuộc vào điều kiện khí hậu, nhiệt độ có thể lên đến 30oC. Phải tránh ánh sáng trực tiếp gay gắt, mùi từ bên ngoài vào và các dấu hiệu ô nhiễm khác.

Nếu trên nhãn không ghi rõ điều kiện bảo quản, thì bảo quản ở điều kiện bình thường. Trường hợp ghi là bảo quản ở nơi mát, đông lạnh thì vận dụng các quy định sau:

a) Nhiệt độ

• Kho nhiệt độ phòng: Nhiệt độ trong khoảng 15 ÷ 25oC, trong từng khoảng thời gian nhiệt độ có thể lên đến 30oC.
• Kho mát: Nhiệt độ trong khoảng 8 ÷ 15oC.
• Kho lạnh: Nhiệt độ không vượt quá 8oC.
• Tủ lạnh: Nhiệt độ trong khoảng 2 ÷ 8oC.
• Kho đông lạnh: Nhiệt độ không vượt quá 10oC.

b) Độ ẩm: Điều kiện bảo quản khô được hiểu là độ ẩm tương đối không quá 70%.

Đối với kho bảo quản thuốc, nguyên liệu có yêu cầu bảo quản đặc biệt

Yêu cầu có các biện pháp đặc biệt được thực hiện đối với việc bảo quản các chất độc, chất nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, chất có hoạt tính cao, và chất nguy hiểm, như: Các chất lỏng, chất rắn cháy nổ, các khí nén, các thuốc gây nghiện và các chất tương tự, các thuốc và hoá chất có độc tính cao, các vật liệu phóng xạ, dược liệu (cụ thể xem thêm tài liệu tham khảo).

2.4. Phương pháp và Hồ sơ tài liệu

Được cụ thể hoá ở điều 4 Các quy trình bảo quản (SOP) và điều 7 Hồ sơ tài liệu.

2.4.1. Các quy trình bảo quản (SOP)

a) Yêu cầu chung

Đối với thuốc, nguyên liệu cần được bảo quản trong các điều kiện đảm bảo được chất lượng của chúng. Việc luân chuyển theo nguyên tắc nhập trước xuất trước (FIFO:First In / First Out) hoặc hết hạn trước xuất trước (FEFO: First Expired/ First Out) cần phải được thực hiện.

Đối với thuốc chờ loại bỏ cần phải có nhãn rõ ràng và được biệt trữ nhằm ngăn ngừa việc đưa vào sản xuất, lưu thông, sử dụng.

Quy định về chương trình kiểm tra, đánh giá định kỳ hoặc đột xuất để xác định chất lượng sản phẩm.

Phải có hệ thống sổ sách, các SOP đảm bảo cho công tác bảo quản, kiểm soát, theo dõi việc xuất, nhập và chất lượng thuốc.

b) Về nhãn và bao bì

Bao bì thích hợp, không ảnh hưởng xấu đến chất lượng của thuốc, đồng thời có khả năng bảo vệ thuốc khỏi các ảnh hưởng của môi trường, trong một số trường hợp, khi có yêu cầu, bao bì giúp cả việc chống nhiễm khuẩn.

Phải có nhãn rõ ràng trên tất cả các bao bì của thuốc, dễ đọc, có đủ các nội dung, hình thức đáp ứng các quy định của pháp luật về nhãn và nhãn hiệu hàng hoá của thuốc. Không được dùng tên thuốc viết tắt, tên hoặc mã số không được phép. Tuân thủ các yêu cầu của Dược điển và các quy định pháp luật liên quan đến nhãn và bao bì.

Phải có các hồ sơ ghi chép riêng biệt mỗi loại bao bì, nhãn hoặc sản phẩm, trong đó chỉ ra các điều kiện bảo quản, các biện pháp đề phòng cần được chú ý và hạn dùng (nếu có).

Phải có khu vực riêng để bảo quản nhãn thuốc và các bao bì đóng gói đã được in ấn. Phải có quy định cụ thể cho việc nhập, xuất các loại nhãn và bao bì này.

c) Về tiếp nhận thuốc

Việc tiếp nhận thuốc phải được thực hiện tại khu vực dành riêng cho việc tiếp nhận thuốc, tách khỏi khu vực bảo quản. Khu vực này phải có các điều kiện bảo quản để tránh các ảnh hưởng xấu trong suốt thời gian chờ bốc dỡ, kiểm tra thuốc.

Thuốc trước khi nhập kho phải được kiểm tra, đối chiếu với các tài liệu chứng từ liên quan về chủng loại, số lượng, và các thông tin khác ghi trên nhãn.

Các lô hàng phải được kiểm tra về độ đồng nhất, và nếu cần thiết được chia thành các lô nhỏ theo số lô của nhà cung cấp.

Tất cả các bao bì đóng gói cần được kiểm tra cẩn thận về độ nhiễm bẩn và mức độ hư hại. Tất cả các thuốc có bao bì bị hư hại, mất dấu niêm phong hoặc bị nghi ngờ có tạp nhiễm thì phải được bảo quản ở khu biệt trữ chờ xử lý.

Các thuốc đòi hỏi điều kiện bảo quản đặc biệt (các thuốc gây nghiện, thuốc độc, các thuốc cần bảo quản ở nhiệt độ lạnh...) phải nhanh chóng kiểm tra, phân loại bảo quản theo các chỉ dẫn ghi trên nhãn và theo các quy định của pháp luật.

Phải có lưu các hồ sơ ghi chép cho từng lần nhập hàng, với từng lô hàng.

Việc lấy mẫu thuốc để kiểm tra chất lượng phải được tiến hành tại khu vực dành cho việc lấy mẫu và do người có trình độ chuyên môn thực hiện. Việc lấy mẫu phải theo đúng quy định tại Quy chế lấy mẫu thuốc để xác định chất lượng.

Chế độ biệt trữ phải được thực hiện hoặc bằng việc sử dụng khu bảo quản riêng biệt, hoặc bằng hệ thống xử lý dữ liệu điện tử.

Có các biện pháp đủ độ an toàn để phòng tránh việc sử dụng hoặc cấp phát thuốc, nguyên liệu chưa kiểm soát, kiểm nghiệm hoặc không đáp ứng yêu cầu quy định.

Các thuốc, nguyên liệu lưu giữ trong chế độ biệt trữ cho đến khi có văn bản chấp nhận hoặc loại bỏ của phòng kiểm tra chất lượng phải có các biện pháp an ninh trong khi chờ quyết định hủy, tái xử lý hoặc trả lại nhà cung cấp. Các thuốc, nguyên liệu nay phải được bảo quản riêng biệt với các thuốc, nguyên liệu khác.

d) Về cấp phát quay vòng kho

Chỉ được cấp phát các thuốc, nguyên liệu đạt tiêu chuẩn chất lượng, còn trong hạn sử dụng.

Phải có và lưu các bản ghi chép (phiếu theo dõi xuất nhập thuốc, phiếu theo dõi chất lượng thuốc...)

Việc cấp phát cần phải tuân theo các nguyên tắc quay vòng kho (nhập trước xuất trước hoặc hết hạn trước xuất trước), đặc biệt là thuốc, nguyên liệu có hạn dùng. Chú ý khi một loại thuốc, nguyên liệu nhập sau có hạn dùng ngắn hơn thuốc, nguyên liệu cùng loại được nhập trước đó thì thuốc, nguyên liệu có hạn dùng ngắn hơn phải được xuất, cấp phát trước.

Các thùng, bao thuốc, nguyên liệu đã được sử dụng một phần cần phải được đóng kín lại một cách an toàn để tránh việc rơi vãi hoặc tạp nhiễm, nhiễm chéo trong thời gian bảo quản.

Các thùng, bao thuốc nguyên liệu bị hư hỏng, không còn nguyên niêm phong, mất nhãn hoặc nhãn bị rách, không rõ ràng thì không được bán, cấp phát, và phải thông báo ngay với bộ phận kiểm tra chất lượng.

e) Về bảo quản thuốc

Các điều kiện bảo quản được yêu cầu như: chủng loại bao bì, giới hạn nhiệt độ, độ ẩm, việc bảo vệ tránh ánh sáng... Cần được duy trì trong suốt thời gian bảo quản. Cần phải có sự chú ý tới các thuốc chứa hoạt chất kém bền vững đối với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng... (xem tài liệu tham khảo)

Bao bì thuốc phải được giữ nguyên vẹn trong suốt quá trình bảo quản.

Quy định về chế độ bảo quản đối với: + Các thuốc độc, thuốc gây nghiện, thuốc hướng tâm thần phải được bảo quản theo đúng các quy định tại quy chế liên quan.

+ Các thuốc nhạy cảm với nhiệt độ, các thuốc nhạy cảm với ánh sáng, các thuốc dễ bay hơi và các thuốc nhạy cảm với độ ẩm, các thuốc có mùi,v.v

+ Yêu cầu bảo quản dược liệu phải được ở kho khô, thông thoáng, v.v

Yêu cầu đối với các chất dễ cháy, nổ phải được bảo quản tại kho riêng, đáp ứng các quy định của pháp luật.

Có kế hoạch định kỳ tiến hành việc đối chiếu thuốc trong kho so với thuốc hiện còn và lượng hàng tồn theo phiếu theo dõi xuất nhập. Trong mọi trường hợp, việc đối chiếu phải tiến hành khi mỗi lô hàng được sử dụng hết.

Thường xuyên kiểm tra số lô và hạn dùng để đảm bảo nguyên tắc nhập trước xuất trước hoặc hết hạn trước xuất trước được tuân thủ, và để phát hiện hàng gần hết hoặc hết hạn dùng.

Định kỳ kiểm tra chất lượng hàng lưu kho để phát hiện các biến chất, hư hỏng trong quá trình bảo quản do điều kiện nhiệt độ, độ ẩm hoặc các yếu tố khác.

Thuốc, nguyên liệu không đạt tiêu chuẩn chất lượng, hết hạn dùng phải đươc bảo quản ở khu vực riêng chờ xử lý. Phải có các biện pháp đề phòng việc cấp phát, sử dụng thuốc, nguyên liệu đã hết hạn dùng, nguyên liệu không đạt tiêu chuẩn chất lượng.

Phải có các phương tiện vận chuyển và bảo quản thích hợp nhằm đảm bảo cho thuốc, nguyên liệu tránh đổ vỡ và hư hỏng.

2.4.2. Hồ sơ tài liệu

Được cụ thể hoá ở điều 7 của GSP

a) Quy trình thao tác (SOP) đã được phê duyệt, ký xác nhận và ghi ngày tháng xét duyệt bởi người có thẩm quyền. Cần phải có sẵn, treo tại các nơi dễ đọc xác định phương pháp làm việc trong khu vực nhà kho. Phải mô tả chính xác các quy trình về tiếp nhận và kiểm tra thuốc nhập kho, bảo quản, vệ sinh và bảo trì kho tàng, thiết bị dùng trong bảo quản (bao gồm cả các quy trình kiểm tra, kiểm soát côn trùng, chuột bọ...) quy định về việc ghi chép các điều kiện bảo quản, an toàn thuốc tại kho và trong quá trình vận chuyển, việc cấp phát thuốc, các bản ghi chép, bao gồm cả các bản ghi về đơn đặt hàng của khách hàng, thuốc trả về, quy trình thu hồi và xác định đường đi của thuốc, và các thông tin về thuốc...

b) Yêu cầu có một hệ thống sổ sách thích hợp cho việc ghi chép, theo dõi việc xuất nhập các thuốc, bao gồm tên thuốc, số lô, hạn dùng, số lượng, chất lượng thuốc, nhà cung cấp, nhà sản xuất... đáp ứng các quy định của pháp luật. Nếu các loại sổ sách được vi tính hoá thì phải tuân theo các quy định của pháp luật. Phải có các quy định, biện pháp phòng ngừa cụ thể để tránh việc xâm nhập, sử dụng, sửa chữa một cách bất hợp pháp các số liệu được lưu giữ.

Phiếu theo dõi xuất nhập thuốc.

Phiếu theo dõi chất lượng thuốc.

Các biểu mẫu khác theo quy định của các Bộ, Ngành có liên quan.

Phải có phiếu theo dõi xuất nhập thuốc riêng cho từng loại sản phẩm cũng như cho từng loại quy cách sản phẩm.

Đối với việc cấp phát, tiếp nhận thuốc độc, thuốc gây nghiện, thuốc hướng tâm thần phải tuân theo đúng các quy định về hồ sơ tài liệu tại các quy chế liên quan.

2.5. Yêu cầu về vệ sinh

Đã được đề ra, cụ thể hoá ở điều 3 của tài liệu GSP.

a) Khu vực bảo quản phải sạch, không có bụi rác tích tụ và không được có côn trùng, sâu bọ. Phải có văn bản quy định chương trình vệ sinh, xác định rõ tần số và phương pháp vệ sinh nhà xưởng, kho. Nói cách khác là phải có SOP vệ sinh.

b) Tất cả thủ kho, công nhân làm việc tại khu vực kho phải được kiểm tra sức khỏe định kỳ. Người mắc các bệnh về đường hô hấp, hoặc có vết thương hở đều không được làm việc trong khu vực bảo quản có trực tiếp xử lý thuốc (nguyên liệu, thành phẩm) còn hở.

Nơi rửa tay, phòng vệ sinh phải được thông gió tốt và bố trí phù hợp (cách ly với khu vực tiếp nhận, bảo quản, xử lý thuốc).

c) Công nhân làm việc trong khu vực kho phải mặc quần áo bảo hộ lao động thích hợp.

3. Các điều khoản khác

Các vấn đề khác được đề cập tới trong GSP như: Thuốc trả về ghi tại điều 5; Việc gửi hàng (vận chuyển thuốc bằng cách gửi hàng) được ghi ở điều 6 (xem cụ thể tài liệu tham khảo).

Phần 4 HỆ THỐNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG ISO 9000

Từ nhiều năm nay, Bộ hệ thống tiêu chuẩn chất lượng được nhiều công ty, doanh nghiệp trên thế giới áp dụng nhằm hội nhập quốc tế theo xu thế toàn cầu hoá, đó là Bộ tiêu chuẩn ISO 9000. Vậy: ISO là gì? Do ai hay Tổ chức nào xây dựng? Họ ISO 9000? ISO 9001 phiên bản 2000 những điều khoản (yêu cầu) và phạm vi áp dụng? Mối quan hệ ISO 9000 và GMP?

4.1. Sơ lược vài nét về sự ra đời của ISO và bộ ISO 9000

4.1.1. Họ tiêu chuẩn quốc tế ISO

ISO là chữ viết tắt của International Standard Organization International Organization for Standardization, là Tổ chức tiêu chuẩn hoá quốc tế, còn được gọi là Tổ chức tiêu chuẩn quốc tế, gọi tắt là ISO.

Tổ chức ISO được thành lập năm 1946, có sự tham gia của gần một trăm nước trên thế giới, nhằm mục đích soạn thảo một số tiêu chuẩn chung cho sản xuất, kinh doanh và truyền thông. Cho đến nay ISO hoạt động trên nhiều lĩnh vực như văn hoá, khoa học, công nghệ, kinh tế, môi trường, v.v...

1985, Tổ chức tiêu chuẩn quốc tế (ISO) đưa ra dự thảo bộ tiêu chuẩn quốc tế về hệ thống quản lý chất lượng và được chấp nhận vào năm 1987, bộ Tiêu chuẩn ISO 9000 được chính thức sử dụng, tiếp đó đã có hàng loạt những bổ sung.

1994, bộ Tiêu chuẩn ISO 9000 được soát xét lần đầu tiên, năm 2000 xét lại lần hai. Tổ chức tiêu chuẩn quốc tế dự định sẽ sau mỗi 5 năm soát xét lại một lần.

ISO 9000 là một bộ tiêu chuẩn hướng dẫn công tác quản lý chất lượng và xác định các yếu tố chất lượng chung cần thiết cho việc đảm bảo chất lượng. ISO 9000 không phụ thuộc vào bất cứ một ngành nghề nào. Mỗi công ty, doanh nghiệp cụ thể có thể xác định cho mình một phương thức riêng để vận dụng các tiêu chuẩn này nhằm đáp ứng những nhu cầu của mình và của khách hàng.

ISO 9000 đề cập một phạm vi rộng rãi các yếu tố cơ bản và cụ thể của hệ thống chất lượng, khi đã có đủ điều kiện đăng ký ISO 9000, các công ty, doanh nghiệp sẽ có được một hệ thống chất lượng với đầy đủ tài liệu, căn cứ, được triển khai toàn diện và được theo dõi một cách nhất quán. Tuy nhiên điều đó không có nghĩa sản phẩm của công ty hay doanh nghiệp này sẽ tốt hơn sản phẩm của các đối thủ khác.

Những tiêu chuẩn ISO 9000 không phải là những tiêu chuẩn đối với sản phẩm. Chúng không hề bao hàm những yêu cầu kỹ thuật. Nó có vai trò bổ sung nhưng không thay thế cho những yêu cầu kỹ thuật cụ thể đối với sản phẩm.

Những Tiêu chuẩn ISO 9000 nêu ra những điều cần đạt được chứ không hướng dẫn phương pháp thực hiện. Việc lựa chọn phương pháp thuộc về cấp quản lý của công ty hay doanh nghiệp.

4.1.2. Họ Tiêu chuẩn quốc tế ISO 9000

Có thể tóm tắt các hệ thống quản lý chất lượng (TC ISO 9000) trong họ Tiêu chuẩn quốc tế ISO 9000 như sau:

ISO 8402: Thuật ngữ về chất lượng.

ISO 9000: Quản lý chất lượng và các tiêu chuẩn đảm bảo chất lượng.

Phần 1: Hướng dẫn lựa chọn và sử dụng (1994). Phần 2: Hướng dẫn chung về việc áp dụng ISO 9001 /2 /3 (1993). Phần 3: Hướng dẫn áp dụng ISO 9001 vào việc phát triển, cung ứng và duy trì các phần mềm (1991, sửa lai 1993). Phần 4: Áp dụng vào vấn đề đảm bảo chất lượng.

ISO 9001: Những hệ thống chất lượng: Mô hình đảm bảo chất lượng trong thiết kế triển khai, sản xuất, lắp đặt và dịch vụ (1994).

ISO 9002: Những hệ thống chất lượng: Mô hình đảm bảo chất lượng trong sản xuất, lắp đặt và dịch vụ (1994).

ISO 9003: Những hệ thống chất lượng: Mô hình đảm bảo chất lượng giai đoạn kiểm tra và thử nghiệm cuối cùng (1994).

(Các điều khoản của ba hệ thống này được liệt kê ở bảng 4.1).

ISO 9004: Những yếu tố cơ bản trong quản lý chất lượng và hệ thống chất lượng.

Có 4 phần:

1. Hướng dẫn (1994)
2. Hướng dẫn đối với các dịch vụ (1991, sửa lại 1993)
3. Hướng dẫn đối với các vật liệu chế biến (1993)
4. Hướng dẫn cải tiến chất lượng

ISO 10005: Quản lý chất lượng Hướng dẫn lập kế hoạch (1995).

ISO 10007: Hướng dẫn quản lý chung.

ISO 10011: Hướng dẫn kiểm định hệ thống chất lượng.

Có 3 phần:

1. Hướng dẫn kiểm định (1990, sửa lại 1993)
2. Các tiêu chuẩn về trình độ chuyên môn đối với kiểm định viên hệ thống chất lượng (1991, sửa lại 1993)
3. Quản lý các chương trình kiểm định (1991, sửa lại 1993)

ISO 10012: Những yêu cầu đảm bảo chất lượng đối với thiết bị đo lường.

Phần 1: Quản lý các thiết bị đo lường (1992).

ISO 10013: Hướng dẫn biên soạn tài liệu và vấn đề chất lượng.

Ba mô hình đảm bảo chất lượng ISO 9001, ISO 9002 và ISO 9003 không phải là ba chất lượng khác nhau. Chúng chỉ khác nhau về phạm vi tương ứng với những loại hình tổ chức khác nhau. Chẳng hạn, ISO 9002 không xem việc kiểm tra thiết kế như một yếu tố hệ thống chất lượng.

4.1.3. Các tiêu chuẩn hướng dẫn và các tiêu chuẩn hữu ích khác

a) Các tiêu chuẩn hướng dẫn

ISO 90001 Các tiêu chuẩn quản lý chất lượng và đảm bảo chất lượng Phần 1: Hướng dẫn lựa chọn và sử dụng. Giới thiệu Hệ thống tiêu chuẩn ISO 9000 và giải thích những khái niệm cơ bản về chất lượng.

ISO 90041 Quản lý chất lượng và các yếu tố của hệ thống chất lượng Hướng dẫn cải tiến hệ thống quản lý chất lượng: bao gồm những hướng dẫn đối với tổ chức về mục đích quản lý chất lượng, không liên quan đến những yêu cầu hợp đồng bên ngoài.

Cần lưu ý rằng ISO 90041 chỉ bao gồm những điều hướng dẫn chứ không phải những yêu cầu cụ thể, những điều hướng dẫn đó rất hữu ích. Nó cũng bao gồm những vấn đề không được nêu rõ trong ISO 9001 như vấn đề đánh giá chi phí và vấn đề liên tục cải tiến chất lượng. Nó còn được chú ý đặc biệt từ khi đề cập đến vấn đề đảm bảo an toàn là vấn đề không được nêu trong ISO 9001.

b) Các tiêu chuẩn hữu ích khác trong Hệ thống ISO 9000

ISO 90002 Các tiêu chuẩn quản lý chất lượng và bảo đảm chất lượng Phần 2: Hướng dẫn chung việc áp dụng ISO 9001, ISO 9002 và ISO 9003.

ISO 90003 Các tiêu chuẩn quản lý chất lượng và đảm bảo chất lượng Phần 3: Hướng dẫn áp dụng ISO 9001 trong việc phát triển cung ứng và duy trì các phần mềm.

ISO 90004 Các tiêu chuẩn quản lý chất lượng và đảm bảo chất lượng Phần 4: Hướng dẫn quản lý các chương trình liên quan đến độ tin cậy (Đối với các dịch vụ điện tử, cung ứng điện, viễn thông, thông tin...).

ISO 90042 Quản lý chất lượng và các yêu cầu của hệ thống chất lượng Phần 2: Hướng dẫn đối với các dịch vụ.

ISO 90043 Quản lý chất lượng và các yếu tố của hệ thống chất lượng Phần 3: Hướng dẫn đối với các vật phẩm được chế biến (Các chất rắn, lỏng hay khí được cung cấp bằng những đường ống, bể chứa, can chứa).

ISO 90044 Quản lý chất lượng và các yếu tố của hệ thống chất lượng Phần 4: Hướng dẫn cải tiến chất lượng

ISO 90047 Quản lý chất lượng và các yếu tố của hệ thống chất lượng Phần 7: Hướng dẫn quản lý cấu hình.

ISO 10011 Hướng dẫn kiểm định các hệ thống chất lượng.

ISO 10012 Yêu cầu đảm bảo chất lượng đối với thiết bị đo lường Phần 1: Hệ thống kiểm tra các thiết bị đo lường.

ISO 10013 Hướng dẫn lập sổ chất lượng.

Bảng 4.1. Các mô hình hệ thống chất lượng ISO 9001, ISO 9002 và ISO 9003

Qua bảng 4.1 cho thấy ISO 9001 bao trùm cả hai mô hình còn lại. ISO 9002 chỉ có một trong số 20 điều khoản là không yêu cầu, ISO 9003 có 10 khoản không yêu cầu, còn lại các điều khoản khác yêu cầu thấp hơn ISO 9001. Đây cũng là một vấn đề gây ra rắc rối cho việc hướng dẫn sử dụng và trở nên phức tạp cho lựa chọn áp dụng không đáng có. Nên từ năm 2000 đã thống nhất sử dụng chỉ một mô hình ISO 9001 thay thế cho cả 3 mô hình hệ thống chất lượng đã có từ năm 1994.

4.2. Bộ tiêu chuẩn ISO 9000 năm 2000 (còn gọi là phiên bản 2000)

Bộ tiêu chuẩn này đã nhấn mạnh đến nhu cầu phải theo dõi sự thoả mãn của khách hàng, theo sát các nguyên tắc quản lý chất lượng, gần gũi hơn với người sử dụng bằng ngôn ngữ đơn giản, rõ ràng. Bộ tiêu chuẩn mới đảm bảo sự nhất quán giữa tiêu chuẩn và hướng dẫn.

Ngày 14/12/2000, ISO đã công bố bộ tiêu chuẩn quốc tế được sửa đổi về hệ thống quản lý chất lượng. Bộ tiêu chuẩn ISO 9000 ấn hành năm 2000 gồm các tiêu chuẩn dưới đây:

ISO 9000: 2000, thay thế ISO 8402: 1994, mô tả cơ sở của các hệ thống quản lý chất lượng và quy định các thuật ngữ cho hệ thống quản lý chất lượng.

ISO 9001: 2000 thay thế ISO 9001/2/3: 1994 (xem bảng 4.1) quy định các yêu cầu đối với một hệ thống quản lý chất lượng khi một tiêu chuẩn cần chứng tỏ năng lực của mình trong việc cung cấp sản phẩm đáp ứng các yêu cầu của khách hàng và các yêu cầu chế định có thể áp dụng, và nhằm nâng cao sự thoả mãn của khách hàng.

ISO 9004: 2000, thay thế ISO 9004 1: 1994, cung cấp các hướng dẫn. Xem xét cả tính hiệu lực và hiệu quả của hệ thống quản lý chất lượng. Mục đích là cải tiến việc thực hiện của một số tổ chức và thoả mãn khách hàng.

ISO 19011: 2001 thay thế ISO 100111/2/3 cung cấp hướng dẫn về đánh giá các hệ quản lý chất lượng và môi trường. Tiêu chuẩn này sẽ được ban hành sau.

Các tiêu chuẩn của bộ ISO 9000 năm 2000 đều được chuyển dịch sang tiêu chuẩn Việt Nam tương ứng là TCVN ISO 9001: 2000.

4.2.1. Đặc điểm của bộ tiêu chuẩn mới

Những thay đổi chủ yếu của tiêu chuẩn mới trong cặp tiêu chuẩn hệ thống quản lý chất lượng ISO 9001 và ISO 9004 là:

Cấu trúc được định hướng theo quá trình và nội dung sắp xếp logic hơn.

Quá trình cải tiến liên tục được coi là một bước quan trọng để nâng cao hệ thống quản lý chất lượng.

Nhấn mạnh hơn đến vai trò của lãnh đạo cấp cao, bao gồm cả sự cam kết đối với việc xây dựng và cải tiến hệ thống quản lý chất lượng, xem xét các yêu cầu chế định và pháp luật, và lập các mục tiêu đo được tại các bộ phận chức năng và các cấp thích hợp.

Việc thực hiện phương pháp các ngoại lệ được phép đối với tiêu chuẩn đã đáp ứng được một diện rộng các tiêu chuẩn và hoạt động.

Tiêu chuẩn yêu cầu tổ chức phải theo dõi thông tin về sự thoả mãn hay không thoả mãn của khách hàng. Thông tin này được coi là một phép đo về chất lượng hoạt động của hệ thống.

Giảm đáng kể số lượng thủ tục đòi hỏi.

Thay đổi các thuật ngữ cho dễ hiểu hơn.

Tương thích cao với hệ thống quản lý môi trường (bộ ISO 14000).

Áp dụng chặt chẽ các nguyên tắc của quản lý chất lượng.

Chú ý đến các nhu cầu và quyền lợi của các bên quan tâm.

4.2.2. Tóm tắt các yêu cầu của ISO 9001: 2000

Phần giới thiệu các tiêu đề về yêu cầu của tiêu chuẩn ISO 9001: 2000, số hiệu các đề mục chính được giữ nguyên (như trình bày ở bảng 4.1).

ISO 9000 và GMP

Giống nhau: Có những điểm giống nhau cơ bản về mục tiêu, chỉ khác nhau cách hệ thống hoá hồ sơ và cách áp dụng.

Cùng xây dựng nên các tiêu chuẩn (yêu cầu điều khoản), chất lượng và dùng các tiêu chuẩn này để đánh giá hệ thống chất lượng của một doanh nghiệp.

Khác nhau:

Vai trò của hệ thống tiêu chuẩn ISO 9000 trên thị trường quốc tế đã trở nên rõ ràng. Nhiều khách hàng mong muốn rằng bên cung ứng tiến hành đăng ký ISO 9001 Đối với những công ty/ xí nghiệp có sản phẩm thuộc phạm vi chỉ đạo của Liên Hiệp châu Âu (EU) đăng ký ISO 9001 là một yêu cầu pháp lý để có thể tham gia thị trường chung châu Âu (EU). Việc đăng ký cũng có thể giúp doanh nghiệp, công ty đáp ứng được những quy định trong nước.

Năm 2003, Việt Nam tham gia vào khu vực mậu dịch tự do ASEAN gọi tắt là AFTA. Chứng nhận ISO 9000 trở thành giấy thông hành để các doanh nghiệp hội nhập vào thị trường khu vực và thế giới.

Ngày nay, hầu như các cơ sở sản xuất, nghiên cứu, kinh tế xã hội,... phấn đấu thực hành và lấy chứng chỉ ISO 9001 phiên bản năm 2000.

4.3. Các tiêu chuẩn khác

Phần 5 AN TOÀN LAO ĐỘNG VÀ VỆ SINH CÔNG NGHIỆP

5.1. Mục tiêu của an toàn lao động và vệ sinh công nghiệp

Đã là cơ sở sản xuất công nghiệp thì an toàn lao động và vệ sinh công nghiệp phải được đề ra ngang tầm quy mô xí nghiệp/ nhà máy/ công ty. Nhằm mục đích bảo đảm sự toàn vẹn thân thể của người lao động, hạn chế về bệnh nghề nghiệp, giảm sự tiêu hao sức khỏe, nâng cao chất lượng ngày công giờ công, giữ vững và duy trì sức khỏe lâu dài và làm việc có năng suất lao động cao.

5.2. Về tổ chức thực hiện

Để thực hiện công việc an toàn lao động và vệ sinh công nghiệp, cần phải có tổ chức chặt chẽ từ trên xuống tới các cơ sở sản xuất, từ cấp Bộ đến các Sở ở tỉnh, thành phố, và cuối cùng là các xí nghiệp, nhà máy hay Công ty.

Ở xí nghiệp, nhà máy hay công ty, người chịu trách nhiệm cao nhất là giám đốc, tuỳ theo mức độ xếp loại cơ sở sản xuất, mà việc tổ chức thực hiện sao cho phù hợp. Đi đôi với kế hoạch sản xuất, dịch vụ phải có kế hoạch đào tạo và huấn luyện cán bộ công nhân viên xí nghiệp, nhà máy hay công ty nhằm đạt được:

1. Am hiểu những luật lệ, quy định về an toàn lao động và vệ sinh công nghiệp, nghĩa vụ và quyền hạn của người lao động, trách nhiệm trước nhà máy và cả bản thân mình.
2. Thực hành những biện pháp vệ sinh, tiêu chuẩn vệ sinh và an toàn lao động của nhà máy hay xí nghiệp đề ra.
3. Thực hiện tốt công tác bảo hộ lao động...

5.3. Kỹ thuật an toàn và các phương tiện, biện pháp bảo vệ người lao động

5.3.1. Kỹ thuật an toàn

Kỹ thuật an toàn là hệ thống các biện pháp kỹ thuật, phương tiện và tổ chức thực hiện nhằm ngăn ngừa tác động của các yếu tố nguy hiểm trong sản xuất đối với người lao động.

Yếu tố nguy hiểm trong sản xuất là những yếu tố tiêu cực phát sinh trong sản xuất khi tác động lên người lao động sẽ gây tai nạn lao động. Các yếu tố nguy hiểm trong sản xuất có thể là:

+ Các bộ phận truyền chuyển động của máy móc thiết bị (như các bánh răng truyền, đai truyền,), các thiết bị chuyển động (như xe nâng, máy trục, ôtô,).

+ Các vật văng bắn trong quá trình sản xuất (như phôi gia công cắt gọt, mảnh dụng cụ văng ra gây chấn thương cơ học, hoặc vỡ bình chứa hoá chất văng bắn gây bỏng và tác động hoá học,), các vật rơi, sập.

+ Các yếu tố nhiệt độ, độ ẩm cao hoặc thấp quá mức bình thường.

Yếu tố về điện, các yếu tố cháy nổ, các chất độc hại công nghiệp, các chất bụi, bức xạ, tiếng ồn,

5.3.2. Các phương tiện và biện pháp bảo vệ người lao động

Thiết bị che chắn cách ly với người, dễ tháo lắp, không ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Thiết bị bảo hiểm. Các tín hiệu, báo hiệu (có thể là ánh sáng, âm thanh, đồng hồ chỉ báo, màu sơn, hình,).

Khoảng cách và giới hạn an toàn (khoảng cách an toàn của đường dây tải điện, khoảng cách phóng xạ, khoảng cách an toàn cháy nổ,).

Phương tiện bảo vệ cá nhân (bảo vệ mắt, đầu, chân tay, các cơ quan như hô hấp). Những biện pháp tổ chức kỹ thuật (thiết kế máy thiết bị có hình dáng, kết cấu, màu sắc phù hợp và an toàn, dùng điện áp an toàn, tổ chưc lao động an toàn trong sản xuất, huấn luyện an toàn, xây dựng quy trình quy phạm tiêu chuẩn về kỹ thuật an toàn).

a) Đối với các cơ sở sản xuất nói chung

Người sử dụng lao động (giám đốc) phải thực hiện theo luật lao động, thực hiện những quy định về an toàn lao động và vệ sinh lao động. Có thể tóm tắt vào một số vấn đề như sau:

Môi trường và cơ sở làm việc

Vị trí nhà xưởng: thuận tiện, cao ráo, thông thoáng, độ bụi theo quy định, đủ diện tích, đủ ánh sáng, bố trí phù hợp với yêu cầu sản xuất,...

Trang thiết bị: Lắp đặt thuận tiện cho thao tác, cho vệ sinh sửa chữa, phải che chắn những bộ phận truyền chuyển động như motor, ròng rọc,... nhằm đảm bảo an toàn tuyệt đối cho người lao động,...

Đối với người lao động

Người sử dụng lao động có trách nhiệm trang bị đầy đủ phương tiện bảo hộ lao động, bảo đảm an toàn lao động, vệ sinh và cải thiện lao động cho người lao động.

Người lao động phải tuân thủ các quy định về an toàn lao động, vệ sinh và nội quy lao động của xí nghiệp, doanh nghiệp,...

Mọi tổ chức và cá nhân có liên quan đến lao động, sản xuất phải tuân theo pháp luật về an toàn lao động, vệ sinh lao động và về bảo vệ môi trường. (Bộ luật lao động, 1994, tr. 60).

Phải được đào tạo và huấn luyện thuần thục các thao tác, vận hành, sử dụng máy móc,... nhằm đảm bảo an toàn tuyệt đối.

Có chương trình và kế hoạch đào tạo huấn luyện định kỳ.

Khám sức khoẻ định kỳ,...

Đối với lao động nữ còn có những quy định riêng (Bộ luật lao động, NXB Hà Nội 1994, tr. 67).

b) Một số điểm cần lưu ý cho công tác an toàn lao động và vệ sinh công nghiệp

Những số điện thoại cần nhớ:

115 Y tế

114 Cứu hoả

113 Công an

Chú ý

Tiêu lệnh cứu hoả.

Có đủ dụng cụ và phương tiện phòng cháy chữa cháy (các bình CO2, các bình xịt khác,). Sử dụng thành thạo mọi phương tiện phòng cháy chữa cháy, muốn vậy cần phải có sự huấn luyện định kỳ cho mọi người trong xí nghiệp, doanh nghiệp,...

Những nơi dễ cháy nổ cần phải có biện pháp phòng ngừa hiệu quả nhất.

Những nơi dễ xảy ra nguy hiểm phải có tín hiệu rõ ràng, dễ nhận biết cả ban ngày và ban đêm. Ví dụ bảng báo hiệu có chữ sơn đỏ hay dấu sơn đỏ trên nền trắng, có đèn đỏ vào ban đêm hoặc biển báo phát quang,...

Những phương tiện, các thuốc sơ cấp cứu cần thiết (tủ thuốc cấp cứu).

Những cầu dao điện, những ổ điện,... cần phải có hộp bao che,...

Những thiết bị chịu áp lực, thang máy,... cần phải có sự kiểm tra định kỳ và cho phép sử dụng của cơ quan chức năng,...

5.4. Vệ sinh công nghiệp theo GMP trong cơ sở sản xuất thuốc

Xuất phát từ đặc điểm của ngành Dược là sản xuất ra một loại hàng hoá đặc biệt:

Đó là những sản phẩm đóng gói phân liều, đòi hỏi chất lượng, an toàn, hiệu quả và kinh tế.

Sạch sẽ và vệ sinh trong sản xuất.

Quy định cao và chặt chẽ trong từng chế phẩm.

Sản xuất theo từng lô, mẻ.

Sản phẩm có hạn dùng.

Mỗi dạng bào chế phù hợp theo đường sử dụng.

Thừa hưởng và áp dụng những tiến bộ khoa học của các ngành khác.

Vì thế vệ sinh trong sản xuất đã được đề ra và là một trong các vấn đề quan tâm hàng đầu của cơ sở sản xuất thuốc nhằm mục tiêu:

Loại bỏ/ tránh ô nhiễm bởi môi trường và người thao tác.

Loại bỏ/tránh những sai phạm, sai sót, lầm lỗi, trong quá trình sản xuất.

Loại bỏ/ tránh các tác nhân nguy hiểm cho người lao động.

WHO GMP đã ghi ở khoản mục 3, 11 và 12 yêu cầu về điều kiện vệ sinh cá nhân, nhà xưởng, trang thiết bị (xem cụ thể nội dung WHO GMP Tài liệu đọc thêm).

a) Một số điểm cần lưu ý

Nguồn ô nhiễm, có thể phải kể từ nguyên liệu, con người, thiết bị/dụng cụ, bao bì, nhà xưởng, không khí và các nguyên nhân khác (như lẫn lộn, sai sót,).

Tác nhân nhiễm: Những tiểu phân, vi sinh vật (Ví dụ: tổng số khối lượng vi sinh vật trên trái đất gấp 25 lần tổng số khối lượng các động vật. Ở người: trên da có tới 20.000 con vi sinh vật/cm2, trong ruột có 1012 hay một ngàn tỷ con/1gam phân), nhiễm chéo (là việc ô nhiễm của một nguyên liệu hay một sản phẩm bởi một mguyên liệu hay một sản phẩm khác).

Các yếu tố chuyên chở sự ô nhiễm: con người, không khí môi trường (bên ngoài, bên trong và sự lọc), lưu chất (như nước,) và luồng di chuyển nguyên liệu.

Hàng rào ngăn cản sự ô nhiễm: các chốt gió (airlock), trang phục, chênh lệch áp suất, khu vực kín, bao bì kép, lọc không khí và vệ sinh.

Quy định chung về:

Điều kiện vệ sinh

Vệ sinh cá nhân

Vệ sinh nhà xưởng

Vệ sinh thiết bị, dụng cụ sản xuất

b) Điều kiện vệ sinh

Đề cập tới các vấn đề:

Sử dụng chất tẩy rửa, chất tẩy uế sao cho phù hợp và biện pháp kiểm soát vi sinh vật.

Thu gom rác thải, các vật liệu loại bỏ,

Việc dùng các chất phụ gia khi cung cấp hơi nước (tránh các chất gây ung thư).

Về việc làm vệ sinh các khu vực, tránh ô nhiễm chéo khi nhân viên qua lại,

Các tiêu chuẩn vệ sinh và SOP làm vệ sinh phải được thẩm định trước và tái thẩm định theo định kỳ. Chú ý các vấn đề cần phải xác định trước khi thẩm định, ví dụ các điều kiện làm vệ sinh máy cần phải xác định (xem cụ thể ở mục vệ sinh thiết bị).

c) Vệ sinh cá nhân

Cần quan tâm tới các yêu cầu về:

Sức khỏe của nhân viên (khám sức khỏe, trước khi tuyển, trong thời gian làm việc theo định kỳ hoặc đột xuất khi có vấn đe về sức khỏe có liên quan đến chất lượng sản phẩm).

Thói quen vệ sinh (một số điều cấm kỵ trong khu vực sản xuất như ăn uống, cất giữ các đồ ăn uống, thuốc lá, chải tóc, ngoáy mũi, hỉ mũi,). Ý thức giữ gìn vệ sinh như trang phục, rửa tay,

Phải có các SOP vệ sinh cá nhân và thực hành vệ sinh và phải được đào tạo, huấn luyện.

d) Vệ sinh nhà xưởng phải đảm bảo các nguyên tắc và những quy định chung từ thiết kế xây dựng đến lắp đặt thiết bị, bố trí mặt bằng, vệ sinh dễ dàng, thuận tiện cho thao tác tránh các nguy cơ ô nhiễm, nhiễm chéo, cho một nhà xưởng sản xuất thuốc. Mỗi một khu vực có các yêu cầu vệ sinh phù hợp và phải có hướng dẫn (các SOP) có kế hoạch vệ sinh cho từng khu vực như:

Khu vực phụ như các phòng vệ sinh và nhà nghỉ, phòng thay quần áo, xưởng bảo dưỡng, nhà nuôi súc vật, phải tách riêng.

Khu vực bảo quản.

Khu vực cân, khu vực cấp phát.

Khu vực sản xuất (thuốc bột, thuốc nước, thuốc vô khuẩn).

Khu vực kiểm tra chất lượng,

e) Vệ sinh thiết bị, trước hết phải có sự lắp đặt sao cho hạn chế tối đa các nguy cơ sai sót hoặc tạp nhiễm. Mỗi một thiết bị chuyên dụng phải có SOP vệ sinh phù hợp và các điều kiện vệ sinh cần phải được xác định:

Về bản chất của tác nhân gây nhiễm (gây nhiễm ngẫu nhiên, như kim loại, gỗ, sợi, các gioăng, chất lỏng làm lạnh, Gây nhiễm thường xuyên như cặn của nguyên liệu, của sản phẩm rửa, nước làm vệ sinh, nước tráng, dầu mỡ,).

Cách thức ô nhiễm (được gọi là ô nhiễm liên tiếp khi một sản phẩm bị nhiễm bởi các vết của một sản phẩm khác trước đó trong cùng một thiết bị. Được gọi la ô nhiễm đồng thời khi một sản phẩm bị ô nhiễm bởi các vết của một sản phẩm khác được pha chế đồng thời trong các thiết bị khác và thường ở kế bên).

Tác nhân làm vệ sinh như các chất tẩy rửa (càng ít thành phần, đơn giản, càng ít nguy hiểm, dễ loại bỏ, càng tốt,).

Phương tiện làm vệ sinh (thủ công, tự động, phương pháp hỗn hợp). Nguyên tắc khử nhiễm (làm vệ sinh trong đợt, sau khi thay đổi sản phẩm, sau bảo trì,).

Kỹ thuật làm vệ sinh,

Vệ sinh dụng cụ sản xuất như các găng tay, các bình thép không rỉ, các pallet vận chuyển và các dụng cụ khác, v.v

PHỤ LỤC

Trên cơ sở nhận thức về các GxP, theo những nội dung khuyến cáo của WHO GMP, GLP, GSP ta có thể xây dựng những công việc cụ thể cho mỗi cơ sở doanh nghiệp như một vài ví dụ dưới đây:

1. Quy trình thao tác chuẩn
2. Bản mô tả công việc
3. Thẩm định
4. Nhãn

Ví dụ:

Quy trình (SOP) pha chế gốc

Quy trình (SOP) pha chế lô/mẻ

Quy trình thao tác chuẩn (STANDARD OPERATING PROCEDURE (SOP)) Vận hành cân điện tử HR200 (Chỉ sử dụng chức năng cân)

1. Mục đích

Đảm bảo các thao tác vận hành được thực hiện đồng bộ để đạt được sự ổn định về mặt chất lượng sản phẩm, vận hành an toàn và hiệu quả đối với thiết bị.

2. Phạm vi áp dụng

Quy trình này được áp dụng trên Cân điện tử HR200, đặt tại tầng 3 phòng Thực tập thuốc viên Bộ môn Công Nghiệp Dược.

3. Quy trình

Kiểm tra độ sạch của cân.

Cắm nguồn điện cho cân.

Nhấn nút ON/OFF chờ vài giây cho đến khi hiện ra số: 0,0000

* Chú ý:

+ Nếu cân không hiện ra số 0,0000 thì bấm nút REZERO chờ hiện ra số 0,0000.

+ Trong trường hợp cân khối lượng lớn hơn 50g nên điều chỉnh độ nhạy của cân nhằm bảo vệ cân bằng cách bấm nút RANGE để chuyển thành 0,000 rồi tiến hành các bước kế tiếp. Nếu bấm nút RANGE một lần nữa trở lại 0,0000 như ban đầu.

+ Trọng lượng tối đa của cân là 200g (kể cả bì) do đó không được cân quá 200g nhằm tránh hư hỏng cân.

+ Động tác bấm nút cân phải dứt khoát không nên bấm lâu vì bấm lâu cân sẽ chuyển sang chức năng khác không đúng mục đích sử dụng là cân khối lượng và sẽ làm hỏng cân.

+ Các nút chức năng khác (dùng với mục đích khác) không được bấm sử dụng tránh làm sai lệch kết quả cân và giảm độ chính xác.

Mở lồng cân và đặt bì nhẹ nhàng lên đĩa cân, đóng lồng cân, chờ vài giây rồi bấm nút REZERO chờ hiện ra số 0,0000.

Mở lồng cân, cho nhẹ nhàng và từ từ vật cần cân lên đĩa cân, đóng lồng cân. Đọc kết quả cân trên màn hình (khi đã ổn định).

Cân xong, lấy bì và vật cân ra. Bấm nút ON/OFF cân trở về chế độ nghỉ.

Ngắt nguồn cung cấp điện cho cân.

Vệ sinh cân theo SOP làm sạch Cân HR200.

4. Trách nhiệm

Tất cả các cán bộ giảng dạy, kỹ thuật viên, sinh viên được phân công vận hành thiết bị kể trên phải được huấn luyện và kiểm tra theo quy trình thao tác chuẩn này trước khi tiến hành thao tác trên máy. Cán bộ hướng dẫn thực tập chịu trách nhiệm huấn luyện, kiểm tra, giám sát việc thực hiện của sinh viên.

Quy trình thao tác chuẩn (STANDARD OPERATING PROCEDURE (SOP)) Vận hành cân xác định độ ẩm bằng hồng ngoại SHIMADZU LIBROR EB 340 MOC

1. Mục đích

Đảm bảo các thao tác vận hành được thực hiện đồng bộ để đạt được sự ổn định về mặt chất lượng sản phẩm, vận hành an toàn và hiệu quả đối với thiết bị.

2. Phạm vi áp dụng

Quy trình này được áp dụng trên Cân xác định độ ẩm bằng hồng ngoại Shimadzu Libror EB 340 MOC đặt tại tầng 3 phòng Thực tập thuốc viên Bộ môn Công nghiệp Dược.

3. Quy trình

Kiểm tra độ sạch của cân.

Cắm nguồn điện của cả cân và hệ thống đun nóng bằng tia hồng ngoại.

Bật nút < ON/OFF > của bộ phận đun nóng (Heater unit):

Đèn < POWER > cháy sáng.

Đèn < 100 > nhấp nháy.

Bấm nút < ON > của bộ phận cân:

Tất cả đèn trên màn hình (display) bật sáng.

Ấn nút < TARE > tren bàn phím hoặc nút < TARE > trên bộ phận cân màn hình hiện số: 0.000 (cho mẫu thử 60g).

Nếu xác định lượng mẫu thử 60g < P < 330g thì ấn nút < RANGE > màn hình hiện ra số: 0.00. Việc sử dụng kết quả này sẽ giúp bảo vệ được độ nhạy và chính xác của cân. Nếu muốn trở lại như ban đầu với 3 số lẻ thì bấm < RANGE >.

Điều chỉnh nhiệt độ sấy bằng nút < HEATER TEMP > tùy theo yêu cầu của mẫu thử gồm các giai đoạn:

+ Gạt khoá về phía ngược chiều kim đồng hồ để mở bộ chỉnh nhiệt độ.

+ Xoay núm vặn (có 5 vòng) chọn nhiệt độ thích hợp để sấy (0 ÷ 5000C).

+ Gạt khoá về phía cùng chiều kim đồng hồ để đóng và cố định nhiệt độ đã cài đặt.

* Chú ý:

+ Nhiệt độ đã cài đặt là nhiệt độ của nguồn nhiệt phát ra còn nhiệt độ thực để sấy mẫu là nhiệt độ đo trực tiếp bằng nhiệt kế gắn trên đĩa cân chứa đựng mẫu, nhiệt độ này phụ thuộc vào lượng mẫu sấy, thể tích, diện tích bề mặt khối mẫu sấy, hàm ẩm của mẫu, Do đó thường phải qua thử nghiệm vài lần mới chọn được nhiệt độ cài đặt thích hợp.

+ Sự tương quan một cách tương đối giữa nhiệt độ cài đặt và nhiệt độ thực sấy tại đĩa cân theo mối quan hệ của hàm số mũ.

Ví dụ:

+ Nhiệt độ cài đặt là 300oC thì nhiệt độ thực sấy khoảng 100oC.

+ Nhiệt độ cài đặt là 400oC thì nhiệt độ thực sấy khoảng 150oC.

+ Nhiệt độ cài đặt là 500oC thì nhiệt độ thực sấy khoảng 200oC.

Đặt thời gian sấy bằng cách nhấn các nút số trên bàn phím (thời gian sấy tối đa là 99 phút).

Ví dụ: Nếu cần sấy trong 30 phút thì ấn các phím < 3 >, < 0 > và < TIMER >

Đặt khoang dò khối lượng ở điểm dừng sấy khô (dry end point detection weight with), đơn vị là mg bằng cách nhấn các nút số trên bàn phím.

Ví dụ: Nếu muốn đặt ở 5mg thì ấn các phím < 5 > và < AUTO WEIGHT >.

Đặt thời gian điều khiển điểm dừng sấy khô (dry end point monitoring time) bằng cách ấn các nút số trên bàn phím chỉ có 4 cách lựa chọn tương ứng với các mã số sau:

30 giây 05

2 phút 20

5 phút 50

Không cần điều khiển 99

Ví dụ: Nếu cần đặt ở 2 phút thì ấn các phím <2>, <0> và

Đặt điều chỉnh tự động bộ phận HEATER CONTROL ấn các nút < 1 >, < 0 > và < AUTO TIME > nhằm mục đích khi hết thời gian sấy đã cài đặt máy sẽ phát ra tiếng kêu báo hiệu và tự động ngắt.

Đặt khoảng in tự động (automatic printing interval) để theo dõi sự biến thiên của hàm ẩm theo thời gian nhờ máy in in ra bằng cách nhấn các nút < 8 >, < 0 > và < AUTO TIME >. Điều này chỉ cần thiết khi cân được nối với máy in EP50.

*Chú ý:

Do không có máy in nên mục đặt khoảng in tự động không thực hiện

Ấn lại nút < TARE >, kéo màn chắn nguồn nhiệt để bảo vệ người sử dụng cân bằng cách kéo con thoi về phía trước, sau đó nâng nhẹ nhàng bộ phận Heater unit lên rồi cho mẫu thử lên đĩa cân (nên trải đều mẫu thử để cho việc sấy tiến hành dễ dàng hơn), gắn nhiệt kế theo dõi nhiệt độ thực sấy lên đĩa cân. Hạ nhẹ nhàng bộ phận Heater unit xuống, mở màn chắn nguồn nhiệt bằng cách đẩy con thoi về phía sau. Ấn nút < UNIT > trên bàn phím màn hình (display) hiện ra 100% và thời gian sấy đã cài đặt (ví dụ: 30 phút).

Ấn nút < START > trên bàn phím và theo dõi nhiệt độ trên nhiệt kế, cân sẽ tự hoạt động cho đến hết thời gian yêu cầu, màn hình (display) sẽ báo liên tục % trọng lượng mẫu còn lại so với trọng lượng ban đầu và thời gian còn lại so với thời gian sấy được cài đặt ban đầu. Khi hết thời gian sấy theo yêu cầu, máy sẽ tự động tắt và sẽ phát ra tiếng kêu liên tục trong khoảng 15 giây.

Ấn nút < UNIT > để biết % độ ẩm của mẫu thử.

Ấn nút < ON > của bộ phận cân để biết trọng lượng sau khi sấy của mẫu thử.

Tắt cân:

+ Bật nút < ON/OFF > của bộ phận Heater unit đến vị trí < OFF >.

+ Tắt bộ phận cân.

+ Ngắt nguồn điện cung cấp cho cân.

Vệ sinh cân theo SOP làm sạch cân xác định độ ẩm bằng hồng ngoại SHIMADZU LIBROR EB 340 MOC số SOP..

4. Trách nhiệm

Tất cả các cán bộ giảng, kỹ thuật viên, sinh viên được phân công vận hành thiết bị kể trên phải được huấn luyện và kiểm tra theo quy trình thao tác chuẩn này trước khi huấn luyện thao tác trên máy. Cán bộ hướng dẫn thực tập chịu trách nhiệm huấn luyện, kiểm tra, giám sát việc thực hiện của sinh viên.

Quy trình thao tác chuẩn (STANDARD OPERATING PROCEDURE (SOP)) Vận hành máy đo pH MELTROHM

1. Mục đích

Đảm bảo các thao tác vận hành được thực hiện đồng bộ để đạt được sự ổn định về mặt chất lượng sản phẩm, vận hành an toàn và hiệu quả đối với thiết bị.

2. Phạm vi áp dụng

Quy trình này được áp dụng trên máy đo pH Meltrohm đặt tại lầu 3 phòng thực tập thuốc viên Bộ môn Công Nghiệp Dược.

3. Quy trình

Mở lỗ thông áp trên điện cực và ngâm điện cực vào nước cất khoảng 10 phút để phục hồi điện cực.

Cắm điện, ấn nút < ON/OF > trên máy pH chờ hiện ra các thông số.

Ấn nút < pH/mV/ oC > chờ hiện ra các thông số.

Nhúng điện cực vào dung dịch đệm chuẩn 1 (pH = 7.00).

Ấn nút < pH CAL > màn hình sẽ hiện lên: nhiệt độ, dấu ngón tay, CAL/U.

Đợi đến khi màn hình xuất hiện thì lấy điện cực ra khỏi dung dịch đệm chuẩn 1 (pH = 7.00), rửa điện cực bằng nước cất và lau khô điện cực bằng khăn giấy mềm rồi nhúng vào dung dịch đệm chuẩn 2: (pH = 4.00) nếu dùng để đo trong môi trường acid; (pH = 9.00) nếu dùng để đo trong môi trường base.

Ấn nút < ENTER > đợi đến khi màn hình hiện 2 đường xiên về độ dốc (slope) 90% slope 105% và pHas tương xứng 6.40 pHas 8.00 thì quá trình chuẩn máy mới đạt yêu cầu nếu không thì phải pha lại dung dịch đệm chuẩn. Lấy điện cực ra rửa sạch bằng nước cất rồi lau khô điện cực bằng khăn giấy mềm.

Nhúng điện cực vào dung dịch cần đo pH, màn hình sẽ hiện lên pH của dung dịch cần đo, nhiệt độ và một hình tam giác đỉnh hướng lên hoặc xuống. Đọc kết quả pH (kết quả ổn định khi tam giác biến mất). Đo xong, rửa sạch điện cực bằng nước cất, lau khô rồi tiếp tục đo các dung dịch khác (nếu có).

Khi không đo nữa, điện cực phải được rửa sạch bằng nước cất, lau khô rồi nhúng vào dung dịch KCl bão hoà bảo quản điện cực, đóng nút thông áp trên điện cực. Gắn điện cực vào vị trí quy định. Rút điện.

4. Trách nhiệm

Tất cả các cán bộ giảng, kỹ thuật viên, sinh viên được phân công vận hành thiết bị kể trên phải được huấn luyện và kiểm tra theo quy trình thao tác chuẩn này trước khi huấn luyện thao tác trên máy. Cán bộ hướng dẫn thực tập chịu trách nhiệm huấn luyện, kiểm tra, giám sát việc thực hiện của sinh viên.

BẢN MÔ TẢ CÔNG VIỆC

Tên công việc:

Báo cáo cho:

Giám sát:

1. Kiến thức:

Kỹ năng:

Khả năng:

1. Tóm tắt công việc:
2. Nhiệm vụ và trách nhiệm:

a) Nhiệm vụ:

b) Trách nhiệm:

1. Quan hệ công tác
2. Ký nhận của người được giao
3. Nơi nhận (Lưu trữ, phân phối)

Ban Giám đốc

Phòng (ban) Tổ chức

Phòng Đảm bảo chất lượng

Phân xưởng sản xuất

QUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN (SOP) THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH VỆ SINH THIẾT BỊ

1. Mục đích

Hướng dẫn các nguyên tắc tổng quát việc thẩm định các quy trình vệ sinh thiết bị trong sản xuất. Thẩm định này nhằm chứng minh rằng một quy trình vệ sinh xác định khi được áp dụng để làm vệ sinh bề mặt thiết bị trong những điều kiện xác định trước, sẽ đảm bảo một cách ổn định rằng bề mặt đó không còn bị ô nhiễm (ô nhiễm chéo hay chất tẩy rửa cao hơn giới hạn đã được ấn định trước).

2. Phạm vi áp dụng

Tất cả quy trình vệ sinh các thiết bị thiết yếu trong sản xuất.

3. Trách nhiệm

Tất cả nhân viên liên quan đến việc thẩm định các quy trình làm vệ sinh.

4. Các điều kiện cần thiết trước khi thẩm định

Các thiết bị sản xuất đã được đánh giá đạt (đánh giá lắp đặt và vận hành).

Nhân viên làm công tác vệ sinh phải được đào tạo về lý thuyết và thực hành liên quan đến công tác vệ sinh.

Các thiết bị dùng làm vệ sinh phải được đánh giá: máy hút, máy rửa,

Các tác nhân sử dụng trong khi làm vệ sinh phải được thẩm định (ví dụ các chất sát khuẩn ).

Thẩm định thiết bị làm vệ sinh hay một tác nhân sử dụng trong khi làm vệ sinh là nhằm chứng minh rằng các phương tiện này phù hợp với phương pháp làm vệ sinh, không gây tổn hại cho bề mặt phải vệ sinh, không phát sinh cũng như không đưa vào các chất gây ô nhiễm.

5. Nội dung

5.1. Các mức độ sạch khác nhau phải đạt được

Quy trình này phân loại 4 mức độ vệ sinh thay đổi tùy theo mức độ tiếp xúc với sản phẩm.

Mức độ A: Tất cả bề mặt của khu vực và thiết bị. Khu vực này được quy định không được chứa một vật gì khác ngoài dụng cụ cần thiết cho việc pha chế.

Mức độ B: Các bề mặt bên ngoài của các thiết bị dùng để pha chế hay ra lẻ.

Mức độ C: Các bề mặt của thiết bị có tiếp xúc với sản phẩm.

Mức độ D: Nước thải sau khi rửa.

5.2. Việc lựa chọn trường hợp xấu nhất

Mỗi thiết bị được sử dụng để sản xuất nhiều sản phẩm cùng lúc, do đó nguyên tắc lựa chọn sản phẩm để thẩm định là phải chọn trường hợp xấu nhất.

Lựa chọn hoạt chất để thẩm định dựa theo nguyên tắc:

Chọn sản phẩm nào mà liều điều trị tối thiểu hàng ngày (DMT) của hoạt chất thấp nhất. Đối với những sản phẩm có cùng hoạt chất chỉ khác nhau về hàm lượng chọn sản phẩm có hàm lượng hoạt chất cao nhất.

Chọn sản phẩm nào mà hoạt chất khó loại bỏ (độ tan thấp) nhất trong dung môi làm vệ sinh.

Sản phẩm có ngưỡng phát hiện định lượng rất thấp (dưới hay bằng microgram).

Lựa chọn sản phẩm làm sản phẩm kế tiếp:

Chọn sản phẩm nào có liều tối đa hàng ngày (DMP) cao nhất (g/ngày) để làm sản phẩm kế tiếp khi thẩm định.

Đối với các máy móc thiết bị gần giống nhau về hình thể và cấu tạo, sẽ được lập thành một nhóm, khi đó việc thẩm định quy trình vệ sinh chỉ cần tien hành trên máy có kích thước nhỏ.

Việc thẩm định trường hợp xấu nhất (thiết bị liên quan và sản phẩm được chọn) sẽ dẫn đến phải xem xét tất cả sản phẩm nào sẽ được sử dụng với thiết bị đó.

Một khi sản xuất một sản phẩm mới, phải so sánh sản phẩm này với sản phẩm xấu nhất. Nếu sản phẩm này trở thành sản phẩm xấu nhất, phải tiến hành thẩm định lại, ngược lại sẽ được coi như là đã thẩm định.

Lựa chọn tác nhân tẩy rửa: Tác nhân tẩy rửa cũng được xem là tác nhân gây ô nhiễm thiết bị mặc dù nó được sử dụng để hỗ trợ vệ sinh thiết bị. Hầu hết tác nhân tẩy rửa thường gồm vài thành phần khác nhau với chức năng riêng biệt như tác nhân hoạt động bề mặt, tác nhân phân lập, v.v Nói chung hầu hết các tác nhân tẩy rửa dùng trong phương pháp vệ sinh là những chất đã được nghiên cứu để sử dụng cho ngành dược phẩm nên khá an toàn, vì vậy cần áp dụng các kỹ thuật phân tích phù hợp để thẩm định.

Việc lựa chọn thành phần (C) trong chất tẩy rửa để phân tích dựa theo nguyên tắc sau:

Tương đối độc hại hơn so với các thành phần khác (lựa chọn ưu tiên).

Khó tan hơn so với thành phần khác: Định lượng thành phần này có thể ước lượng được toàn bộ số lượng cặn của tác nhân rửa.

5.3. Các phương pháp lấy mẫu

5.3.1. Lấy mẫu trên bề mặt bằng phương pháp phết

Việc lấy mẫu bề mặt có thể áp dụng cho tất cả các bề mặt và thiết bị, bất kể là loại bề mặt gì miễn là những điểm lấy mẫu đều có thể lấy được.

Hiệu suất lấy mẫu và hiệu suất chiết phải được tính toán trước.

5.3.2. Lấy mẫu từ dung dịch tráng

Phương pháp này chỉ áp dụng cho các thiết bị và đặc biệt là các thiết bị có các điểm khó lấy mẫu hay các thiết bị khó tháo rời.

Việc lựa chọn dung môi căn cứ vào:

Độ tan của chất gây ô nhiễm sẽ thẩm định;

Bản chất của bề mặt được lấy mẫu;

Thao tác dễ dàng và an toàn;

Chi phí.

Số lượng dung môi sử dụng phải được biết rõ.

5.3.2. Phương pháp Placebo

Nguyên tắc của phương pháp này là sản xuất ra một lô sản phẩm chỉ với tá dược trơ. Phương pháp này thích hợp đối với các thiết bị liên hoàn, khi đó lô tá dược trơ được đi xuyên suốt qua các thiết bị của dây chuyền, tá dược trơ sẽ bị nhiễm liên tục tất cả các nguồn ô nhiễm. Điều này cho phép kiểm tra trực tiếp các tác nhân ô nhiễm tích lũy giống như thực hành trên lô sản xuất thật.

Đối với sản phẩm rắn, cần lưu ý đến khả năng cho phép sản xuất của tá dược trơ và khả năng phân tán của chất gây ô nhiễm sẽ thẩm định vào tá dược trơ.

Đối với sản phẩm lỏng, nước là dung môi trơ tốt nhất.

5.4. Các phương pháp phân tích

Một số phương pháp có thể được áp dụng:

Đo điện trở suất/ độ dẫn điện, pH, lượng acid/ base: có thể áp dụng để tìm vết của các tác nhân làm vệ sinh.

Phương pháp đo quang phổ UVVIS.

Sắc ký lỏng cao áp (HPLC)

5.5. Tiêu chuẩn chấp nhận

5.5.1. Tiêu chuẩn A

Theo tiêu chuẩn này, tất cả bề mặt phải sạch khi quan sát bằng mắt.

Có thể áp dụng cho các hoạt chất, tá dược và tác nhân vệ sinh.

Tiêu chuẩn chấp nhận A được xác định cho mức độ A (tất cả bề mặt của khu vực và thiết bị) được áp dụng cho tất cả sản phẩm.

5.5.2. Tiêu chuẩn B

Tiêu chuẩn chấp nhận B được xác định cho mức độ B (các bề mặt bên ngoài của các thiết bị) được áp dụng trong việc tìm kiếm vết chất gây nhiễm.

Theo tiêu chuẩn này, bề mặt ở mức độ B không được có quá 10 lần số lượng của chất còn giữ lại đối với mức độ C (các bề mặt của thiết bị tiếp xúc với sản phẩm). LB = 10.LC

5.5.3. Tiêu chuẩn C

Tiêu chuẩn chấp nhận C được xác định cho mức độ C (các bề mặt của thiết bị tiếp xúc với sản phẩm) và được áp dụng cho các hoạt chất.

I: 0.001 lần của liều điều trị tối thiểu hàng ngày của hoạt chất (mg/ ngày).

J: Liều tối đa dùng hàng ngày cho bệnh nhân của sản phẩm được sản xuất kế tiếp.

K: Số liều cho mỗi lô sản phẩm được sản xuất kế tiếp.

S: Tổng diện tích tiếp xúc với hoạt chất và sản phẩm được sản xuất (m2)

Trong trường hợp không tính đến các hoạt chất cụ thể, có thể áp dụng một giới hạn phát hiện chung là 10ppm tức là không được có quá 10ppm hoạt chất A được phát hiện trong sản phẩm kế tiếp. Khi đó việc tính toán cho từng thiết bị cũng như trên:

hay:

Lượng tạp nhiễm tối đa (Maximum contamination = MC):

Lượng tạp nhiễm tối đa của hoạt chất được phép có trong 100cm2 thực hiện bằng phương pháp Swab, được tính theo công thức sau:

Trong đó

R: Hệ số hồi phục của tá dược có độ tan thấp nhất (g).

S: Cỡ lô của sản phẩm sản xuất sau (g).

T: Tổng diện tích bề mặt bên trong của mẫu thử (cm2).

u: Diện tích Swab (100cm2).

n: Số thiết bị trong dây chuyền sản xuất.

5.5.4. Tiêu chuẩn D

Tiêu chuẩn áp dụng cho hoạt chất, tá dược và tác nhân vệ sinh.

Tiêu chuẩn chấp nhận này được xác định cho mức độ D (Nước thải sau khi rửa).

X: nồng độ hoạt chất có thể tìm thấy trong sản phẩm kế tiếp (tính bằng ppm).

Trong đó:

+ F: liều điều trị còn chấp nhận được hoặc liều độc, một cách tổng quát 0.001 F 0.025.

+ DMT: liều điều trị tối thiểu hàng ngày của hoạt chất đươc thẩm định..

+ DMP: liều chỉ định tối đa hàng ngày của sản phẩm kế tiếp

Biết X tính được giới hạn nồng độ hoạt chất trong dung dịch tráng LD:

Trong đó:

Tmin: cỡ lô nhỏ nhất của sản phẩm nghiên cứu.

V: thể tích của dung dịch tráng tính bằng lýt.

f: hệ số hiệu chỉnh nếu cỡ lô của sản phẩm nghiên cứu

1. Tài liệu thẩm định

6.1. Đề cương thẩm định

Một đề cương thẩm định phải được thiết lập và phê chuẩn cho từng thiết bị khảo sát, trước khi thực hiện việc thẩm định.

Đề cương ít nhất phải gồm có:

Mục tiêu phải đạt.

Người thực hiện và trách nhiệm.

Lựa chọn trường hợp xấu nhất.

Sơ đồ và kế hoạch lấy mẫu.

Phương pháp lấy mẫu.

Tiêu chuẩn chấp nhận.

Chu kỳ thẩm định.

Bảng ghi kết quả việc thẩm định.

6.2. Báo cáo thẩm định

Báo cáo thẩm định được thiết lập sau khi thẩm định. Đây là đề cương đã có đầy đủ kết quả và kết luận.

1. CHU KỲ THẨM ĐỊNH

Nếu phương pháp vệ sinh không có thay đổi, tiến hành phân tích mỗi 2 năm/ lần.

Một khi phương pháp vệ sinh thay đổi, phải thẩm định.

Nhãn

Nhãn tình trạng thiết bị

Sưu tầm và biên soạn bởi: Valve Men Team